¿Qué estrategia con estatinas es mejor?

¿Tituladas individualmente según el valor objetivo de LDL (“Tratar según el objetivo”) o dosis uniformemente altas para todos los pacientes (“Alta intensidad”)? Hasta ahora no estaba claro cuál de las dos estrategias es clínicamente mejor en el caso de la reducción de lípidos con estatinas. Ambos se han comparado ahora directamente por primera vez en un estudio aleatorizado.

Se considera que los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) tienen un riesgo alto o muy alto de sufrir futuros acontecimientos cardiovasculares adversos. Para esta población de pacientes, se recomienda una reducción intensiva de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mediante una terapia con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas). Los metanálisis han mostrado una asociación entre las reducciones absolutas de los niveles de LDL-C con estatinas y una reducción proporcional de los acontecimientos vasculares graves [2–5]. Algunas directrices recomiendan un tratamiento inicial con dosis altas de estatinas (enfoque de “alta intensidad”) para el tratamiento de los niveles de LDL-C con el fin de lograr una reducción de los niveles de LDL-C de al menos un 50% [2–6]. La dosis alta o la intensidad máxima tolerada pueden mantenerse sin fijar un objetivo [2–6]. El uso de estatinas de alta intensidad puede resultar sencillo porque reduce la necesidad de ajustar la intensidad de la estatina en función de la progresión de los niveles de LDL-C, pero suscita preocupación por la variabilidad individual en la respuesta al fármaco y los efectos adversos del uso a largo plazo de estatinas de alta intensidad [7]. Un enfoque alternativo consiste en empezar con estatinas de intensidad moderada e ir subiendo hasta alcanzar un objetivo específico de LDL-C. Esta estrategia de “tratar al objetivo” permite un enfoque a medida y puede facilitar la comunicación entre el paciente y el médico [3,8–10].

Los investigadores surcoreanos compararon directamente las dos estrategias por primera vez en el ensayo aleatorizado LODESTAR. La hipótesis inicial era que el enfoque de “tratar hasta alcanzar el objetivo”, con un nivel objetivo de LDL-C entre 50 y 70 mg/dL, sería “no inferior” al tratamiento con estatinas de “alta intensidad” con 20 mg de rosuvastatina o 40 mg de atorvastatina, en términos clínicos en pacientes con cardiopatía coronaria [1].

Valor LDL de 50 a 70 mg/dl como valor objetivo

Se inscribieron 4400 pacientes (edad media 65 años; 28% mujeres) con enfermedad coronaria documentada y se asignaron a dos grupos. En el grupo de tratamiento como objetivo, el nivel de C-LDL objetivo fue el nivel de C-LDL más bajo recomendado para la población en las directrices más recientes en el momento del diseño del estudio (agosto de 2015) [8,9,11], que era inferior a 70 mg/dL. La intensidad de las estatinas se tituló de la siguiente manera: En los pacientes que no tomaban estatinas se inició un tratamiento con estatinas de intensidad media. Para los que ya tomaban una estatina, se mantuvo una intensidad equivalente si el LDL-C era inferior a 70 mg/dL en el momento de la aleatorización. La intensidad se incrementó cuando el nivel de LDL-C fue de 70 mg/dL o más. Durante el seguimiento, en el grupo de tratamiento al objetivo, la intensidad aumentó en los pacientes con un LDL-C de 70 mg/dL o más, se mantuvo en los pacientes con un LDL-C de 50 mg/dL o más hasta por debajo de 70 mg/dL, y disminuyó en los pacientes con un LDL-C de menos de 50 mg/dL. En el grupo de “alta intensidad”, se recomendó el mantenimiento del tratamiento con estatinas de alta intensidad sin ajuste, independientemente de los niveles de LDL-C durante el periodo de estudio.

Criterios de valoración primarios y secundarios del estudio LODESTAR

El criterio de valoración primario fueron los acontecimientos adversos graves cardiacos y cerebrovasculares, definidos como una combinación de muerte por todas las causas, infarto de miocardio (IM), ictus y revascularización coronaria a los tres años. La muerte se clasificó como muerte cardiovascular y muerte no cardiovascular. La muerte cardiovascular se definió como la muerte debida a infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, insuficiencia cardiaca, ictus, cirugía cardiovascular, hemorragia cardiovascular y cualquier muerte en la que no pudiera excluirse una causa cardiovascular, según decidió el Comité de Criterios Clínicos de Valoración [12]. El infarto de miocardio se ha definido sobre la base de síntomas clínicos, cambios electrocardiográficos o hallazgos anormales en estudios de imagen asociados a un aumento de la fracción de banda miocárdica de la creatincinasa por encima del límite superior normal o un aumento del nivel de troponina T o troponina I por encima del percentil 99 del límite superior normal [13]. El ictus se definió como un acontecimiento cerebrovascular agudo que provocó un déficit neurológico de más de 24 horas o la presencia de un infarto agudo en los estudios de imagen [14]. Cada revascularización coronaria incluía una intervención coronaria percutánea o una cirugía de bypass coronario. La revascularización clínicamente indicada se definió como una estenosis angiográfica invasiva porcentual del diámetro del 50% o más con síntomas o signos isquémicos o una estenosis porcentual del diámetro del 70% o más incluso en ausencia de síntomas o signos [12]. Las revascularizaciones coronarias por etapas planificadas en el momento de la aleatorización no se consideraron acontecimientos adversos.

Los criterios de valoración secundarios fueron la aparición de (1) diabetes de nueva aparición, (2) hospitalización por insuficiencia cardiaca, (3) trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar, (4) revascularización endovascular por arteriopatía periférica, (5) intervención o cirugía aórtica, (6) enfermedad renal terminal, (7) interrupción de los fármacos del estudio por intolerancia, (8) cirugía de cataratas y (9) recopilación de anomalías de laboratorio.

Terapia hipolipemiante durante el periodo de estudio

En el momento de la aleatorización, el 74% de los participantes habían tenido su diagnóstico inicial o revascularización coronaria hacía más de un año. Antes de la aleatorización, el 25% y el 57% tomaban una dosis alta y una dosis media de estatinas, respectivamente. De los 4400 participantes, 4341 (98,7%) completaron el seguimiento clínico de 3 años. El número total de años de seguimiento fue de 6449 en el grupo de tratamiento selectivo y de 6461 en el grupo de alta intensidad. A lo largo del periodo de estudio, en el grupo de tratamiento según objetivo, se aumentó la intensidad de la estatina en 378 participantes (17%), se redujo en 208 pacientes (9%) y se mantuvo sin cambios en 1614 participantes (73%). En el grupo objetivo, el 53% tomaba la estatina de dosis alta al cabo de un año, el 55% al cabo de dos años y el 56% al cabo de tres años; las tasas correspondientes en el grupo de la estatina de dosis alta fueron del 93%, el 91% y el 89%, respectivamente. (Fig. 1A). A lo largo del periodo de estudio, el 43% del grupo objetivo recibió una estatina de intensidad moderada y el 54% una de alta intensidad. La ezetimiba se utilizó con más frecuencia en el grupo de tratamiento selectivo que en el de alta intensidad a partir del sexto mes, sobre todo como terapia combinada con estatinas de alta intensidad (Fig. 1B) . Otros fármacos cardiovasculares no difirieron estadísticamente entre los grupos durante el periodo de estudio.

En el punto temporal de las seis semanas, los niveles medios (DE) de LDL-C fueron significativamente más altos en el grupo de tratamiento con estatinas que en el de alta intensidad (69,6 mg/dL frente a 66,8 mg/dL; diferencia, 2,8 mg/dL [IC 95%, 1,3 a 4,3]; p<0,001). Después de seis semanas, los niveles de LDL-C ya no diferían entre los grupos. A lo largo del periodo de estudio, el nivel medio (DE) de LDL-C fue de 69,1 mg/dL en el grupo de tratamiento selectivo y de 68,4 mg/dL en el grupo de alta intensidad, lo que no supuso una diferencia significativa (p=0,21). La proporción de participantes con niveles de LDL-C inferiores a 70 mg/dL, el grupo objetivo, fue del 55,7% después de seis semanas, del 59,2% después de tres meses, del 57,7% después de seis meses, del 55,7% después de un año, del 60,8% después de dos años y del 58,2% después de tres años. Esta proporción fue significativamente menor en el grupo objetivo que en el grupo de “alta intensidad” después de seis semanas y tres meses.

Tasas de eventos del 8,1% frente al 8,7% al cabo de tres años

El criterio de valoración primario se produjo en 177 participantes (8,1%) del grupo de tratamiento selectivo y en 190 participantes (8,7%) del grupo de alta intensidad (diferencia absoluta -0,6 puntos porcentuales; p<0,001 para la no inferioridad). Se produjeron muertes de todo tipo en 54 participantes (2,5%) del grupo de tratamiento selectivo y en 54 (2,5%) del grupo de alta intensidad (diferencia absoluta <0,1%; p=0,99). Se observaron infartos de miocardio en 34 participantes (1,6%) y 26 participantes (1,2%), respectivamente (diferencia absoluta 0,4%; p=0,23). La incidencia de ictus tampoco fue estadísticamente diferente entre los grupos (0,8% frente a 1,3%; diferencia absoluta -0,5%; p=0,13). Este resultado también fue consistente en la población por protocolo. El criterio de valoración primario se produjo en el 8,3% del grupo de tratamiento selectivo y en el 8,5% del grupo de alta intensidad (diferencia absoluta -0,2%; p<0,001 para la no inferioridad).

Ninguno de los criterios de valoración secundarios predefinidos difirió estadísticamente entre los grupos. Sin embargo, como criterio de valoración secundario post hoc, la puntuación compuesta de diabetes de nueva aparición, elevación de la aminotransferasa o la creatina quinasa o enfermedad renal terminal fue significativamente inferior en el grupo de tratamiento selectivo que en el de alta intensidad (6,1% frente a 8,2%; diferencia absoluta -2,1%; p = 0,009). Estos resultados también fueron coherentes con los de la población por protocolo. El efecto de la estrategia de tratar al objetivo frente a la de alta intensidad fue consistente para el criterio de valoración primario en todos los subgrupos.

Confirmada la no inferioridad de la estrategia de “tratar al objetivo

El ensayo LODESTAR demostró que una estrategia de “tratamiento al objetivo”, que proporciona un tratamiento hipolipemiante teniendo más en cuenta la respuesta individual al tratamiento con estatinas, era “no inferior” a una estrategia de “alta intensidad”. Dados los niveles casi iguales de LDL-C en ambos grupos, esto no es sorprendente. Cabe señalar que esta comparación de estrategias se refería prácticamente en exclusiva al tratamiento con estatinas. Las combinaciones con no estatinas, como la ezetimiba, para una reducción aún mayor del LDL-C, apenas desempeñaron un papel en el estudio. Esto podría explicar por qué no se alcanzó el rango objetivo de LDL en muchos pacientes del grupo con la estrategia del valor objetivo. En el tratamiento con estatinas, las condiciones para una aplicación más coherente de la estrategia “tratar para conseguir el objetivo” han mejorado ahora significativamente con la disponibilidad de nuevos agentes hipolipemiantes para combinar con estatinas.

Literatura:

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