La introducción de los inhibidores de los puntos de control y la terapia dirigida con inhibidores de la cinasa revolucionaron las opciones de tratamiento para los pacientes con melanoma en estadio avanzado. Aunque ya hay muchas pruebas de la inmunoterapia en el contexto adyuvante, la terapia anti-PD-1 también ofreció resultados convincentes en el contexto neoadyuvante en un estudio reciente. También hay nuevos hallazgos interesantes sobre los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia y el uso de virus oncolíticos y vacunas terapéuticas.
En los pacientes con melanoma en estadio avanzado, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios pueden lograr ahora una respuesta duradera al tratamiento en casi la mitad de los tratados. Se trata de un avance significativo en comparación con las quimioterapias estándar anteriores, subrayó el Prof. Dr. Reinhard Dummer, Jefe Adjunto del Departamento de Biomedicina. Director de la Clínica Dermatológica del Hospital Universitario de Zúrich y Jefe del Centro de Tumores Cutáneos [1]. El principio de estos agentes terapéuticos innovadores es que se estimula a las propias células inmunitarias del paciente para que luchen ellas mismas contra las células cancerosas. Se ha demostrado que bloqueando las vías de señalización inhibitorias, se podría invertir su efecto inhibidor sobre las respuestas inmunitarias útiles en la lucha contra los tumores. “Nuestro sistema inmunitario es capaz de controlar la evolución de las células cancerosas”, resumió el ponente [1].
¿Cuál es la secuencia de tratamiento óptima para los bloqueantes del punto de control PD1?
La cuestión de la secuencia terapéutica óptima atrae cada vez más la atención de los expertos. Mientras que en el pasado las opciones de terapia sistémica sólo se utilizaban una vez agotadas las posibilidades de tratamiento quirúrgico (tumor primario, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia) y radioterapia, en la actualidad la terapia sistémica también se utiliza en el contexto adyuvante y neoadyuvante. Los datos a largo plazo de un seguimiento de 5 años muestran que el tratamiento profiláctico basado en anti-PD-1 con pembrolizumab en el contexto adyuvante (es decir, tras la resección de un melanoma de alto riesgo o de un ganglio linfático centinela) dio lugar a una supervivencia libre de recidiva significativamente mayor que el placebo, informó el profesor Dummer [1,2]. Sin embargo, en el caso de los pacientes con melanoma maligno avanzado que aún pueden extirparse quirúrgicamente, parece que también merece la pena llevar a cabo una inmunoterapia neoadyuvante de apoyo con un bloqueador del punto de controlPD1 (proteína 1 de muerte celular programada)antes de la cirugía. “El enfoque neoadyuvante es muy interesante”, afirmó el ponente [1].
En un estudio de fase III publicado en el New England Journal of Medicine en 2023, 313 pacientes con melanoma resecable en estadio IIIB o IVC fueron asignados aleatoriamente a dos brazos de tratamiento (Fig. 1 ) [3]. Un grupo recibió 3 ciclos del anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab en el contexto neoadyuvante, seguidos de cirugía y 15 ciclos de pembrolizumab adyuvante (n=154). En el otro grupo (n=159), se realizó primero la cirugía, seguida de tratamiento adyuvante con pembrolizumab (18 ciclos en total) durante aproximadamente 1 año o hasta que se produjera una recidiva o efectos secundarios tóxicos intolerables. El pembrolizumab se administró por vía intravenosa a una dosis de 200 mg cada 3 semanas. Tras un periodo medio de observación de 14,7 meses, se habían producido un número significativamente menor de nuevos episodios de enfermedad en el grupo neoadyuvante-adyuvante que en el grupo adyuvante. Los análisis de referencia mostraron que, al cabo de dos años, no se produjeron más acontecimientos en el 71% del grupo neoadyuvante-adyuvante, mientras que éste fue el caso en el 49% del grupo adyuvante.
Mecanismos de resistencia: nuevos hallazgos sobre TIM-3, LAG-3 y TIGIT
El hecho de que no todos los pacientes respondan a la inmunoterapia indica que se desarrollan mecanismos de resistencia y un microentorno tumoral específico [4]. “La resistencia primaria es el principal problema en la inmunoterapia de los pacientes con cáncer”, explicó el profesor Dummer. Por ello, la investigación se centra también en los mecanismos por los que el melanoma evade la respuesta inmunitaria antitumoral. Las moléculas del punto de control inmunitario que desempeñan un papel importante en este proceso son la inmunoglobulina de células T y el dominio 3 de la mucina (TIM-3), el receptor inmunitario de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) y LAG-3 ( proteína del gen 3 de activación de linfocitos) (Fig. 2) [5].
En la reunión anual de este año de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presentaron los resultados del ensayo RELATIVITY-047, que demostraron que los pacientes con melanoma maligno no operable se benefician de la terapia combinada con un inhibidor de PD1 y un inhibidor de LAG3. 355 pacientes recibieron una terapia combinada de bloqueante PD1 y LAG3 y 359 sólo el bloqueante PD1. Tras un periodo de seguimiento de unos dos años, la supervivencia libre de recidivas resultó ser significativamente mayor en el grupo de terapia combinada, y la supervivencia global y las tasas de respuesta también fueron mejores que con el bloqueante de PD1 solo. Sin embargo, los efectos secundarios graves de grado 3-4 y las muertes relacionadas con el tratamiento se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de terapia combinada. [6,7].
Virus oncolíticos: datos a largo plazo sobre T-VEC
El principio activo de la terapia con virus oncolíticos se basa en que se induce la oncolisis, la apoptosis, la necrosis y la muerte celular autofágica y se estimula una respuesta inmunitaria antitumoral general [8]. Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) es un virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) recombinante y modificado que se utiliza como inmunoterapia oncolítica para el melanoma maligno. El virus se replica selectivamente en las células tumorales y favorece la destrucción local de las células tumorales promoviendo el reclutamiento de células T y células asesinas naturales [9]. El ensayo clínico OPTiM demostró que los pacientes con melanoma no resecable en estadio avanzado que recibieron monoterapia con T-VEC tuvieron una respuesta a largo plazo significativamente mejor en comparación con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (Recuadro) [10].
Monoterapia con T-VEC: estudio OPTiM de fase III 436 pacientes con melanoma no resecable en estadio IIIB, IIIC o IV fueron incluidos en el estudio OPTiM y aleatorizados 2:1 a Talimogen Laherparepvec (intralesional cada 2 semanas) o GM-CSF (s.c. en los primeros 14 días de cada ciclo de 28 días). Tras un periodo de seguimiento medio de 49 meses, la mediana de la supervivencia global (SG) en el brazo T-VEC fue de 23,3 meses (intervalo de confianza del 95% [KI]; 19,5-29,6) y en el brazo GM-CSF de 18,9 meses (IC del 95%; 16,0-23,7) (HR no estratificado; 0,79; IC del 95%; 0,62-1,00; p=0,0494) [10]. El T-VEC mostró la mejor eficacia en pacientes con melanoma IIIB-IVM1a, lo que concuerda con análisis anteriores. Ahora también están disponibles los datos a 5 años del estudio, que muestran que la T-VEC también demostró ser superior durante este periodo de seguimiento [9]. |
vacuna de ARNm además del bloqueo inmunológico del punto de control PD1
Las vacunas profilácticas se utilizan para prevenir infecciones, mientras que las vacunas terapéuticas pretenden activar las defensas del organismo contra antígenos específicos. Este último es el principio en el que se basan las vacunas para combatir las células tumorales (Fig. 3) [11]. La vacunación terapéutica con ARNm en combinación con inhibidores de los puntos de control es actualmente objeto de una intensa investigación. Las células T reconocen como extraños los antígenos específicos de los tumores, que sólo se forman específicamente en las células cancerosas debido a mutaciones somáticas, por lo que representan una diana ideal para las vacunas contra el cáncer [11,12]. También se presentaron en el Congreso de la ASCO los resultados de un estudio que demuestra que la combinación de una vacuna personalizada de ARNm con inmunoterapia puede reducir significativamente el riesgo de recaída tras la cirugía [13,14]. Se trata del estudio de fase 2 mRNA-4157-P201/Keynote-942 en pacientes adultos con melanoma en estadio IIIB/C/D o IV que presentaban un alto riesgo de recidiva tras la extirpación completa del tumor debido a determinadas características del mismo. Además de la inmunoterapia adyuvante con un bloqueante de PD1, algunos de los pacientes recibieron una vacuna de ARNm, que se administró cada tres semanas hasta un total de nueve dosis. Al cabo de dos años, se habían producido un número significativamente mayor de recaídas en el grupo tratado únicamente con el bloqueante PD1 que en el grupo de la vacuna PD1/ARNm. Además, las metástasis a distancia fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de la vacuna PD1/ARNm.
Congreso: Reunión anual de la SGAI
Literatura:
- «Latest developments in the treatment of melanoma», Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.
- Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643–654.
- Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813–823.
- Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92–101.
- Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107–117.
- Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Präsentation auf ASCO 2023, abstract 9502.
- «Doppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft», Deutsche Krebsgesellschaft, 12.06.2023.
- Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61.
- Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789.
- Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III–IV melanoma.
J Immunother Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145. - Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360–378.
- «Der Piks gegen Tumoren», Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19/2022.
- «Impfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs», Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023
- Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.
- Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
www.mdpi.com/2073-4409/11/15/2351 (última consulta: 11/10/2023).
DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35–37