La Sociedad Internacional de Parkinson y Tr astornos del Movimiento (MDS, por sus siglas en inglés) reúne cada año en su Congreso de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento® a miles de médicos, investigadores, personas en formación y defensores de la industria interesados en la investigación y los enfoques actuales del diagnóstico y el tratamiento de los trastornos del movimiento. El propósito es intercambiar ideas, estimular el interés entre todas las partes interesadas y hacer avanzar las disciplinas clínicas y científicas.
La narcolepsia con cataplejía, también conocida como narcolepsia tipo 1 o NT1, es un trastorno del sueño caracterizado por somnolencia diurna excesiva, alucinaciones hipnagógicas, parálisis del sueño y cataplejía (pérdida del tono muscular desencadenada por emociones fuertes). Está causada por una deficiencia del neuropéptido hipocretina/orexina del hipotálamo. El mecanismo subyacente de la enfermedad sigue siendo desconocido. Sin embargo, los datos actualmente disponibles sugieren un mecanismo inmunológico que conduce a la pérdida de neuronas productoras de hipocretina. Además, se ha demostrado que los factores de riesgo ambientales y las variaciones genéticas en múltiples loci están asociados a la NT1. El gen HCRT codifica la hipocretina/orexina y es hasta ahora el único fenotipo documentado bajo este gen en OMIM. Para conocer mejor la narcolepsia relacionada con el HCRT, se presentaron los resultados de otros cinco pacientes de dos familias no emparentadas que presentan una variante truncada homocigota en este gen [1]. La secuenciación del exoma completo identificó una variante homocigota común de HCRT en los cinco pacientes. La secuenciación de Sanger confirmó la presencia de esta variante como homocigota en todos los individuos afectados y heterocigota o ausente en los familiares no afectados disponibles que se sometieron a la prueba.
Clínicamente, los pacientes presentaban los rasgos de la cataplejía: Episodios caracterizados por ataques de atonía axial con consciencia preservada. Estas convulsiones solían desencadenarse por emociones fuertes. Los ataques comenzaron a los 3-4 meses de edad, duraban entre 10 y 50 segundos y se producían hasta 12 veces al día. El examen neurológico llevado a cabo entre las convulsiones reveló hallazgos no destacables. El inicio de la somnolencia diurna excesiva se produjo a una edad media de seis meses, con crisis que duraban hasta 40 minutos y se repetían de dos a tres veces al día. Al inicio, dos pacientes mostraban un ligero retraso motor. Los resultados del electroencefalograma y la resonancia magnética del cerebro fueron normales. La medición del nivel de hipocretina-1 en el LCR mediante radioinmunoanálisis directo mostró una reducción significativa con valores inferiores a 90 pg/ml (normal >200 pg/ml). En cuanto a los cuidados posteriores, los padres rechazaron cualquier tratamiento. Con el tiempo, la cataplejía mejoró notablemente en todos los pacientes: las crisis de dos pacientes desaparecieron por completo a los dos años, las de un paciente desaparecieron a los cuatro años y los dos pacientes restantes mostraron una notable mejoría. En cuanto a los episodios narcolépticos, dos pacientes se recuperaron completamente, un paciente mostró una marcada mejoría y dos pacientes mostraron una ligera mejoría. El desarrollo fue normal en todos los pacientes excepto en uno que mostró un ligero retraso motor.
La narcolepsia tipo 1 se caracteriza por una deficiencia del neuropéptido hipotalámico HCRT. Sin embargo, el mecanismo patológico exacto responsable de la pérdida de neuronas hipocretinas en la mayoría de los pacientes de narcolepsia con cataplejía sigue siendo en gran parte desconocido. Sin embargo, la fuerte asociación entre el alelo HLADQB1*06:02, los polimorfismos en otros genes relacionados con el sistema inmunitario y la respuesta inmunológica-autoinmunitaria observada en pacientes con narcolepsia con cataplejía apoya la hipótesis autoinmunitaria. Por lo tanto, deberían realizarse pruebas genéticas del gen HCRT en determinados subgrupos de NT1, especialmente en aquellos con aparición temprana, casos familiares y un fenotipo predominantemente catapléxico.
La función olfativa como biomarcador de la enfermedad de Parkinson
La hiposmia es un síntoma común en las primeras fases de la EP. El objetivo de un estudio era, por tanto, mejorar la discriminación entre los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) y los controles sin EP combinando la prueba RT-QuIC (Real-Time Quaking-induced Conversion) utilizando mucosa olfativa (MO) con datos clínicos sobre la función olfativa [2]. Para ello, se recogieron muestras del epitelio olfativo de personas con enfermedad de Parkinson en fase inicial (n=10) y de sujetos de control que no padecían la enfermedad de Parkinson (n=10). Para garantizar la aplicabilidad en entornos clínicos reales, se definieron como controles los individuos con parkinsonismo cuyas terminaciones nerviosas dopaminérgicas nigroestriatales estaban preservadas según la imagen PET, lo que sugería que los síntomas eran causados por otros factores o por una fase preliminar de degeneración nigroestriatál. Se investigó la capacidad de inducir la agregación de a-sinucleína de las muestras de OM que contenían alfa-sinucleína recombinante humana mediante el ensayo RT-QuIC.
La prueba de la función olfativa no difirió entre los pacientes con EP con resultados negativos y positivos del RT-QuIC (puntuación total 20,3 frente a 19,1). Esta tendencia también se observó en los sujetos de control sin EP según los resultados del RT-QuIC (18,5 frente a 19,6). La combinación de la función olfativa y el ensayo RT-QuIC con epitelio olfativo no proporcionó resultados satisfactorios. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los sujetos de control sin EP no estaban sanos; eran significativamente mayores que los pacientes con EP y podrían haber tenido trastornos degenerativos subclínicos que podrían haber influido en los resultados de la RT-QuIC. Además, los pacientes con EP se encontraban en una fase temprana de la enfermedad, por lo que una observación longitudinal podría aclarar su diagnóstico.
El papel de la niacina
La ingesta diaria de niacina en pacientes con Parkinson puede conducir a una reducción de las puntuaciones UPDRS-III. La niacina puede actuar de diferentes maneras en una célula. Es antiinflamatorio cuando actúa a través de su receptor GPR109A o HCAR-2. La niacina aumenta los niveles de NAD y favorece así las funciones mitocondriales. También se demostró que la fosforilación de la α-sinucleína en el residuo de serina 129 disminuyó en los pacientes de Parkinson que tomaron 250 mg diarios de niacina durante seis meses, mientras que estos niveles en los exosomas aumentaron en el grupo de niacina en comparación con el grupo placebo. Ahora se investigará si la α-sinucleína exosomal en plasma es un indicador del pronóstico en la EP y si la administración diaria de dosis bajas de niacina podría ser útil.
El ensayo aleatorizado de 250 mg diarios de niacina o placebo duró seis meses, y ambos grupos tomaron niacina libre durante los seis meses siguientes [3]. Los niveles totales de exosomas en plasma no difirieron significativamente entre grupos o puntos temporales. Sin embargo, los oligómeros disminuyeron en 1,7 ng/ml desde el inicio (BL) hasta el mes 6 en el grupo placebo. Se observaron cambios significativos en el grupo placebo para la relación entre exosomas y p(s129) α-syn y oligómeros plasmáticos. La proporción entre oligómeros y exosomas en el plasma aumentó durante el tratamiento abierto con niacina. En el grupo placebo, sin embargo, los oligómeros disminuyeron en 1,6 ng/ml. Además, la concentración de la molécula de adhesión celular L1 (L1CAM) en los exosomas plasmáticos disminuyó en 0,14 ng/ml en el grupo placebo. En conclusión, la disminución de los niveles de α-sinucleína formadora de agregados y la modulación de la α-sinucleína asociada a exosomas en la periferia tras la administración de suplementos de niacina en la EP sugieren una modificación de la enfermedad que puede subyacer a las mejoras de los síntomas observadas en estudios anteriores.
Síntomas no motores en la distonía
La distonía con respuesta a la dopa por deficiencia de GTP-ciclohidrolasa 1 (DRD por deficiencia de GTPCH1) es un trastorno poco frecuente caracterizado por una distonía de las extremidades inferiores que aparece a una edad temprana con una respuesta drástica y sostenida a dosis bajas de levodopa oral. Existen pruebas limitadas y contradictorias basadas en pequeñas series de casos que describen la frecuencia y gravedad de los síntomas no motores. Por lo tanto, se reclutaron prospectivamente pacientes con DRD con deficiencia de GTPCH1 confirmada de una clínica terciaria de trastornos del movimiento o de una base de datos de investigación del North Bristol NHS Trust. Se evaluó a los sujetos en relación con una serie de síntomas no motores mediante cuestionarios validados, centrándose en los trastornos del estado de ánimo, el sueño y la cognición [4].
Se reclutaron 11 pacientes (mujeres = 7; hombres = 4) de edades comprendidas entre los 26 y los 75 años procedentes de seis familias. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 17 años. El 91% tenía un fenotipo distónico en el momento de la presentación y 1/11 tenía parkinsonismo de inicio en la edad adulta. 10/11 (91%) de los pacientes tomaban levodopa a una dosis media equivalente de levodopa de 222 mg/día. Los síntomas motores estaban bien controlados en todos los pacientes. 6/11 (55%) tomaban un antidepresivo. Se detectó depresión comórbida en el 73% de los participantes, ansiedad en el 18%, trastorno obsesivo-compulsivo (18%), trastorno del espectro autista en 2/11 (18%) y dificultades leves de aprendizaje en 1/11. El 18% tenía un diagnóstico de apnea obstructiva del sueño.
En esta cohorte de pacientes con deficiencia de GTPCH1-DRD, la carga de síntomas no motores es elevada, especialmente la depresión y los trastornos del sueño. Además, puede existir una disfunción cognitiva leve no reconocida. Se justifica un fenotipado más profundo con mediciones neuropsicométricas y objetivas del sueño, ya que estos síntomas adicionales pueden afectar a la calidad de vida y ser susceptibles de tratamiento.
Congreso: Congreso Internacional sobre la Enfermedad de Parkinson y los Trastornos del Movimiento 2023
Literatura:
- Hakami W, Alshahwan S, Alkuraya F, Tabarki B: Las variantes bialélicas en la HCRT causan narcolepsia autosómica recesiva. LBA-1. Congreso Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento® 2023.
- Pham N, Kwak I-H, Ma H-I, Kim Y: RT-QuIC de la mucosa olfativa en combinación con la función olfativa como biomarcador de la enfermedad de Parkinson. LBA-2º Congreso Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento® 2023.
- Wakae C, Seamon M, Hannah Y, et al: ¿Es la α-sinucleína exosomal plasmática pronóstica en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP)? Papel de los suplementos de niacina. LBA-4º Congreso Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento® 2023.
- Morrison H, Blackman J, Gabb V, et al: Non-motor symptoms in patients with GTPCH1-deficient dopa-responsive dystonia. LBA-17º Congreso Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento® 2023.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2023; 21(5): 22-23. (publicado el 22.10.23, antes de impresión)
