Narcolessia, biomarcatori e distonia alla luce di nuove prove

La Società Internazionale per i Disturbi del Movimento e del Parkinson (MDS) riunisce ogni anno migliaia di medici, ricercatori, tirocinanti e sostenitori dell’industria interessati alla ricerca e agli approcci attuali alla diagnosi e al trattamento dei disturbi del movimento in occasione del suo Congresso della Malattia di Parkinson e dei ^Disturbi del ^Movimento®. Lo scopo è quello di scambiare idee, stimolare l’interesse di tutte le parti interessate e far progredire le discipline cliniche e scientifiche.

La narcolessia con cataplessia, nota anche come narcolessia di tipo 1 o NT1, è un disturbo del sonno caratterizzato da eccessiva sonnolenza diurna, allucinazioni ipnagogiche, paralisi del sonno e cataplessia (perdita del tono muscolare innescata da forti emozioni). È causata da una carenza del neuropeptide ipotalamico ipocretina/orexina. Il meccanismo alla base della malattia è ancora sconosciuto. Tuttavia, i dati attualmente disponibili suggeriscono un meccanismo immunologico che porta alla perdita dei neuroni produttori di ipocretina. Inoltre, è stato dimostrato che i fattori di rischio ambientali e le variazioni genetiche in più loci sono associati alla NT1. Il gene HCRT codifica per l’ipocretina/orexina ed è l’unico fenotipo documentato sotto questo gene in OMIM fino ad oggi. Per approfondire la conoscenza della narcolessia legata all’HCRT, sono stati presentati i risultati di altri cinque pazienti di due famiglie non imparentate, che presentano una variante tronca omozigote in questo gene [1]. Il sequenziamento dell’intero esoma ha identificato una variante omozigote comune di HCRT in tutti e cinque i pazienti. Il sequenziamento Sanger ha confermato la presenza di questa variante come omozigote in tutti gli individui affetti e come eterozigote o assente nei familiari non affetti disponibili che si sono sottoposti al test.

Clinicamente, i pazienti presentavano le caratteristiche della cataplessia: Episodi caratterizzati da attacchi di atonia assiale con conservazione della coscienza. Queste crisi erano in genere scatenate da forti emozioni. Le crisi sono iniziate a 3-4 mesi di età, sono durate tra i 10 e i 50 secondi e si sono verificate fino a 12 volte al giorno. L’esame neurologico effettuato tra le crisi ha rivelato risultati irrilevanti. L’inizio dell’eccessiva sonnolenza diurna si è verificato a un’età media di sei mesi, con crisi che duravano fino a 40 minuti e si ripetevano da due a tre volte al giorno. Al basale, due pazienti hanno mostrato un leggero ritardo motorio. I risultati dell’EEG e della risonanza magnetica del cervello erano normali. La misurazione del livello di ipocretina-1 nel liquor mediante radioimmunoassaggio diretto ha mostrato una riduzione significativa con valori inferiori a 90 pg/ml (normale >200 pg/ml). Per quanto riguarda le cure successive, i genitori hanno rifiutato qualsiasi trattamento. Nel corso del tempo, la cataplessia è migliorata notevolmente in tutti i pazienti: le crisi di due pazienti sono scomparse completamente all’età di due anni, quelle di un paziente sono scomparse all’età di quattro anni e i restanti due pazienti hanno mostrato un netto miglioramento. Per quanto riguarda gli episodi narcolettici, due pazienti sono guariti completamente, un paziente ha mostrato un netto miglioramento e due pazienti hanno mostrato un leggero miglioramento. Lo sviluppo è stato normale in tutti i pazienti, tranne uno che ha mostrato un leggero ritardo motorio.

La narcolessia di tipo 1 è caratterizzata da una carenza del neuropeptide ipotalamico HCRT. Tuttavia, l’esatto meccanismo patologico responsabile della perdita dei neuroni dell’ipocretina nella maggior parte dei pazienti affetti da narcolessia con cataplessia rimane in gran parte sconosciuto. Tuttavia, la forte associazione tra l’allele HLADQB1*06:02, i polimorfismi in altri geni correlati al sistema immunitario e la risposta immunologica-autoimmune osservata nei pazienti affetti da narcolessia con cataplessia supporta l’ipotesi autoimmune. Pertanto, il test genetico del gene HCRT dovrebbe essere eseguito in alcuni sottogruppi di NT1, in particolare quelli con insorgenza precoce, casi familiari e un fenotipo prevalentemente catapico.

La funzione olfattiva come biomarcatore della malattia di Parkinson

L’iposmia è un sintomo comune nelle prime fasi della PD. L’obiettivo di uno studio era quindi quello di migliorare la discriminazione tra i pazienti con malattia di Parkinson (PD) e i controlli non-PD, combinando il test RT-QuIC (Real-Time Quaking-induced Conversion) utilizzando la mucosa olfattiva (OM) con i dati clinici sulla funzione olfattiva [2]. A questo scopo, sono stati raccolti campioni di epitelio olfattivo da persone con malattia di Parkinson in fase iniziale (n=10) e da soggetti di controllo non affetti da malattia di Parkinson (n=10). Per garantire l’applicabilità in contesti clinici reali, i controlli sono stati definiti come individui con parkinsonismo le cui terminazioni nervose dopaminergiche nigrostriatali erano conservate secondo l’immagine PET, suggerendo che i sintomi erano causati da altri fattori o da uno stadio preliminare di degenerazione nigrostriatale. La capacità di indurre l’aggregazione di a-sinucleina dei campioni di OM contenenti l’alfa-sinucleina ricombinante umana è stata studiata utilizzando il saggio RT-QuIC.

Il test di funzionalità olfattiva non differiva tra i pazienti PD con risultati RT-QuIC negativi e positivi (punteggio totale 20,3 contro 19,1). Questa tendenza è stata osservata anche nei soggetti di controllo non-PD secondo i risultati RT-QuIC (18,5 contro 19,6). La combinazione della funzione olfattiva e del saggio RT-QuIC con l’epitelio olfattivo non ha fornito risultati soddisfacenti. Tuttavia, va notato che i soggetti di controllo non-PD non erano sani; erano significativamente più anziani dei pazienti PD e potevano avere disturbi degenerativi subclinici che avrebbero potuto influenzare i risultati della RT-QuIC. Inoltre, i pazienti con PD erano in una fase iniziale della malattia, per cui un’osservazione longitudinale potrebbe chiarire la loro diagnosi.

Il ruolo della niacina

L’assunzione quotidiana di niacina nei pazienti con Parkinson può portare a una riduzione dei punteggi UPDRS-III. La niacina può agire in modi diversi in una cellula. È antinfiammatorio quando agisce attraverso il suo recettore GPR109A o HCAR-2. La niacina aumenta i livelli di NAD e quindi promuove le funzioni mitocondriali. È stato anche dimostrato che la fosforilazione dell’α-sinucleina al residuo di serina 129 è diminuita nei pazienti con Parkinson che hanno assunto 250 mg di niacina al giorno per sei mesi, mentre questi livelli negli esosomi sono aumentati nel gruppo niacina rispetto al gruppo placebo. Ora si vuole indagare se l’α-sinucleina esosomiale nel plasma sia un indicatore di prognosi nella PD e se la somministrazione giornaliera di niacina a basso dosaggio possa essere utile.

Lo studio randomizzato di 250 mg di niacina al giorno o placebo è durato sei mesi, con entrambi i gruppi che hanno assunto niacina gratuita per i sei mesi successivi [3]. I livelli di esosomi plasmatici totali non differivano significativamente tra i gruppi o i punti temporali. Tuttavia, gli oligomeri sono diminuiti di 1,7 ng/ml dal basale (BL) al mese 6 nel gruppo placebo. Nel gruppo placebo sono stati osservati cambiamenti significativi nel rapporto tra esosomi e plasma p(s129) α-syn e oligomeri. Il rapporto tra oligomeri ed esosomi nel plasma è aumentato durante il trattamento con niacina in aperto. Nel gruppo placebo, invece, gli oligomeri sono diminuiti di 1,6 ng/ml. Inoltre, la concentrazione della molecola di adesione cellulare L1 (L1CAM) negli esosomi plasmatici è diminuita di 0,14 ng/ml nel gruppo placebo. In conclusione, i livelli più bassi di α-sinucleina formante aggregati e la modulazione dell’α-sinucleina associata agli esosomi nella periferia, in seguito all’integrazione di niacina nella PD, suggeriscono una modifica della malattia che potrebbe essere alla base dei miglioramenti dei sintomi osservati negli studi precedenti.

Sintomi non motori nella distonia

La distonia dopa-responsiva con deficit di GTP-cicloidrolasi 1 (GTPCH1-deficient DRD) è un disturbo raro caratterizzato da distonia degli arti inferiori che si manifesta in giovane età con una risposta drammatica e sostenuta alla levodopa orale a basso dosaggio. Esistono prove limitate e contrastanti basate su piccole serie di casi che descrivono la frequenza e la gravità dei sintomi non motori. Pertanto, i pazienti con DRD con deficit di GTPCH1 confermato sono stati reclutati in modo prospettico da una clinica terziaria per i disturbi del movimento o da un database di ricerca del North Bristol NHS Trust. I soggetti sono stati valutati per una serie di sintomi non motori utilizzando questionari validati, con particolare attenzione ai disturbi dell’umore, al sonno e alla cognizione [4].

11 pazienti (femmina = 7; maschio = 4) di età compresa tra 26 e 75 anni sono stati reclutati da sei famiglie. L’età media alla diagnosi era di 17 anni. Il 91% presentava un fenotipo distonico al momento della presentazione e 1/11 aveva un parkinsonismo con esordio nell’adulto. 10/11 (91%) dei pazienti assumevano levodopa a una dose media di levodopa equivalente di 222 mg al giorno. I sintomi motori erano ben controllati in tutti i pazienti. 6/11 (55%) stavano assumendo un antidepressivo. La depressione in comorbilità è stata riscontrata nel 73% dei partecipanti, l’ansia nel 18%, il disturbo ossessivo-compulsivo (18%), il disturbo dello spettro autistico in 2/11 (18%) e le lievi difficoltà di apprendimento in 1/11. Il 18% aveva una diagnosi di apnea ostruttiva del sonno.

In questa coorte di pazienti con deficit di GTPCH1-DRD, il carico di sintomi non motori è elevato, soprattutto depressione e disturbi del sonno. Inoltre, potrebbe esserci una disfunzione cognitiva lieve non riconosciuta. Una fenotipizzazione più approfondita con misurazioni neuropsicometriche e oggettive del sonno è giustificata, poiché questi sintomi aggiuntivi possono influenzare la qualità della vita ed essere suscettibili di trattamento.

Congresso: Congresso internazionale sulla malattia di Parkinson e i disturbi del movimento 2023

Letteratura:

Hakami W, Alshahwan S, Alkuraya F, Tabarki B: Le varianti bi-alleliche in HCRT causano la narcolessia autosomica recessiva. LBA-1. Congresso Internazionale della Malattia di Parkinson e dei ^Disturbi del ^Movimento® 2023.
Pham N, Kwak I-H, Ma H-I, Kim Y: RT-QuIC della mucosa olfattiva in combinazione con la funzione olfattiva come biomarcatore della malattia di Parkinson. LBA-2° Congresso Internazionale della Malattia di Parkinson e dei ^Disturbi del ^Movimento® 2023.
Wakae C, Seamon M, Hannah Y, et al: Il plasma esosomiale di α-sinucleina è prognostico nei pazienti con malattia di Parkinson (PD)? Ruolo degli integratori di niacina. LBA-4° Congresso Internazionale della Malattia di Parkinson e dei ^Disturbi del ^Movimento® 2023.
Morrison H, Blackman J, Gabb V, et al: Sintomi non motori in pazienti con distonia dopa-responsiva con deficit di GTPCH1. LBA-17° Congresso Internazionale della Malattia di Parkinson e dei ^Disturbi del ^Movimento® 2023.