L’amylose associée à la transthyrétine (ATTR) est d’origine héréditaire (hATTR) ou acquise (wATTR). Il est recommandé de rechercher la présence d’une amylose cardiaque chez les patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche indéterminée et des résultats caractéristiques. Dans le cas de l’amylose hATTR, outre le traitement stabilisant la transthyrétine, il existe l’option de l’extinction des gènes. En outre, d’autres approches thérapeutiques innovantes font actuellement l’objet de recherches.
Dans le phénotype avec cardiomyopathie, les dépôts affectent préférentiellement le myocarde, tandis que dans le phénotype avec polyneuropathie, ils affectent le système nerveux périphérique. Il existe également des phénotypes mixtes. Si une ATTR est détectée par biopsie myocardique ou par un algorithme de diagnostic non invasif, une analyse génétique du gène de la transthyrétine doit être effectuée, quel que soit l’âge du patient [1]. Pendant de nombreuses années, le seul traitement disponible pour la cardiomyopathie ATTR était le traitement symptomatique de l’insuffisance cardiaque ou, en cas d’évolution grave et avancée, la transplantation [2,3]. Cela a changé depuis.
Thérapie stabilisatrice de la transthyrétine
La substance active tafamidis (Vyndaqel®) empêche la dissociation des tétramères de transthyrétine en monomères en occupant les sites de liaison des hormones thyroïdiennes et s’oppose ainsi à la formation de fibrilles et au dépôt d’amyloïde [4]. Le tafamidis est pris par voie orale et les effets secondaires sont rares. Il peut y avoir une augmentation des tests hépatiques, c’est pourquoi ils doivent être surveillés au début du traitement [5]. Des études sont en cours sur d’autres substances actives pour stabiliser la transthyrétine, notamment le tolcapone et l’acoramidis [6,7].
Thérapie de soutien pour l’ATTR Chez les patients atteints d’ATTR, une gestion optimale du volume est nécessaire en raison de la dysfonction diastolique primaire avec un volume de battement réduit et un ventricule restrictif [1]. C’est pourquoi, outre les options de traitement spécifiques modifiant la maladie, un traitement de soutien de l’insuffisance cardiaque est un facteur important. Dans le cadre d’un traitement diurétique étroitement contrôlé, on utilise généralement des diurétiques de l’anse et des antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes. Un traitement classique de l’insuffisance cardiaque par inhibiteurs de l’ECA, ARNI et bêtabloquants est souvent mal toléré en raison d’une tendance à l’hypotension ou à la bradycardie [3,15]. Dans la plupart des études sur l’insuffisance cardiaque menées jusqu’à présent sur ces agents, les patients atteints d’amylose cardiaque ont été exclus, de sorte que les données sont limitées [3,15]. |
Transthyrétine Mise sous silence de gènes
Le principe d’action des gene silencer consiste en une inhibition de l’expression du gène de la transthyrétine, ce qui entraîne une synthèse réduite de transthyrétine [2,3]. Actuellement, les trois substances suivantes sont autorisées pour le traitement des patients atteints d’hATTR avec polyneuropathie (stades 1 et 2)** :
- Patisiran (Onpattro®) [5]
- Vutrisiran (Amvuttra®) [5]
- Inotersen (Tegsedi®) [5]
** pas d’autorisation pour les manifestations cardiaques seules
Le patisiran et le putrisiran sont des petits ARN interférents (si-ARN) qui inhibent la traduction de la protéine transthyrétine. L’inotersen est un “gene silencer” avec un mécanisme d’action alternatif : il s’agit d’un oligonucléotide antisens qui se lie sélectivement à l’ARNm de la transthyrétine et empêche sa traduction en transthyrétine [5]. Le patisiran est administré par voie intraveineuse, tandis que les deux autres gene silencer sont administrés par voie sous-cutanée.
Dans l’étude APOLLO, pertinente pour l’autorisation de mise sur le marché du patisiran, l’effet sur l’implication cardiaque a été examiné en plus de l’outcome neurologique dans une analyse de sous-groupe pré-spécifiée [9,10]. Environ la moitié de la population de l’étude présentait une hypertrophie ventriculaire gauche ≥13 mm sans autre facteur déclenchant, et le patisiran a permis de constater une amélioration des taux de NT-proBNP et des paramètres échocardiographiques à 18 mois. L’étude APOLLO-B a été lancée sur la base de ces résultats [8]. Cette étude de phase III évalue l’efficacité et la sécurité du patisiran chez les patients atteints de cardiomyopathie ATTR [1,11]. L’efficacité du vutrisiran dans la cardiomyopathie ATTR (hATTR et wtATTR) est étudiée dans l’étude HELIOS-B [5].
L’étude pivot de l’inotersen (étude NEURO-TTR) a montré une amélioration des résultats neurologiques ou un ralentissement de la progression de la maladie dans l’hATTR et la polyneuropathie [5,12]. Contrairement au patisiran, aucune amélioration des paramètres échocardiographiques n’a été démontrée pour l’inotersen dans la sous-population de patients présentant une atteinte cardiaque. Une substitution en vitamine A est recommandée tant pour le patisiran, le putrisiran que pour l’inotersen. Un autre oligonucléotide antisens, l’éplontersen, fait actuellement l’objet de recherches [13].
D’autres substances actives dans le pipeline
La méthode CRISPR (“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”) Cas9 (CRISPR-associated protein 9) est une approche thérapeutique de l’hATTR basée sur les gènes [6]. Une étude pilote de phase I analyse les effets de la molécule candidate NTLA2001 après injection intraveineuse – qui induit un invalidation permanente de la transthyrétine par la méthode CRISPR-Cas9 – chez 6 patients atteints de neuropathie héréditaire ATTR [14]. Une autre approche thérapeutique est basée sur l’immunothérapie avec des anticorps monoclonaux humanisés anti-transthyrétine [6]. Le mécanisme d’action est le suivant : en se liant spécifiquement à la transthyrétine mal repliée, les complexes anticorps-TTR favorisent la dégradation par les macrophages [15]. Des études de phase I sont en cours pour les anticorps PRX004 (Prothena) et NI006 [6,15,16].
Littérature :
- Knoll K, Fuchs P, Trenkwalder T: Kardiale Amyloidose: Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen. CV 2023; 23(2): 39–43.
- Yilmaz A, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol 2021; 110: 479–506.
- Garcia-Pavia P, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42: 1554–1568.
- Maurer MS, et al.: Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007–1016.
- Swissmedic: Arzneimittelinformation,
www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 08.03.2024). - Stern LK, Patel J: Cardiac Amyloidosis Treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J 2022; 18(2): 59–72.
- Nelson LT, et al.: Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid 2021; 28(1): 24–29.
- Clinical Trials (NCT03997383), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03997383,(dernière consultation 08.03.2024)
- Adams D, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 11–21.
- Solomon SD, et al.: Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation. 2019; 139(4): 431–443.
- Maurer M, et al.: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Presented at the International Symposium of Amyloidosis; September 4–8, 2022; Heidelberg, Germany.
- Benson MD, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22–31.
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- Gillmore JD, et al.: CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385(6): 493–502.
- Tschöpe C, Elsanhoury A: Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med 2022; 11(8): 2148
- Clinical Trials (NCT04360434), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360434,(dernière consultation 08.03.2024)
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(3): 29
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