Radio-chimiothérapie adjuvante périopératoire

Les tumeurs T1-T2 N0 sont opérées en premier lieu. Le cancer de l’œsophage proximal est une indication de radiochimiothérapie exclusive (RCT). En revanche, les carcinomes T3-T4 et N+ sont traités si possible de manière trimodale. La RCT néoadjuvante augmente le taux de résection et améliore la survie sans maladie et la survie globale. En cas d’inopérabilité, une RCT définitive peut même permettre d’obtenir une survie à cinq ans allant jusqu’à 30%. Le traitement trimodal du cancer de l’œsophage doit être effectué dans un centre expérimenté. La chimiothérapie périopératoire seule améliore les résultats de la chirurgie dans le cancer de l’estomac. En cas de situation N+, la RCT adjuvante combinée doit être envisagée.

En 1969, Charles Moertel a fait pour la première fois état dans le Lancet [1] de la radiochimiothérapie simultanée (RCT) pour les tumeurs gastro-intestinales non résécables. Aujourd’hui, la combinaison des deux modalités thérapeutiques fait partie, avec la chirurgie, de la norme pour de nombreuses tumeurs allant de l’œsophage au canal anal. Le développement de l’endoscopie par fibre optique, le perfectionnement des techniques d’imagerie et la standardisation de la classification des stades permettent de mieux évaluer le risque spécifique à la tumeur pour chaque patient. Les progrès techniques en matière de radiothérapie ont permis d’affiner l’optimisation de l’application de la dose à la tumeur tout en préservant au maximum les organes sains à risque environnants.

Malgré l’introduction de nouvelles substances dans différentes combinaisons, le développement de différents anticorps anti-EGFR et la découverte de biomarqueurs importants tels que KRAS, NRAS et BRAF, le 5-fluorouracile, utilisé depuis des décennies, est toujours un élément important de la polychimiothérapie actuelle. Dans l’ensemble, les taux de survie à cinq ans ont ainsi légèrement augmenté au cours des 30 dernières années, tant pour les cancers de l’œsophage que pour ceux de l’estomac.

Cinq études randomisées sur l’utilisation de la radiothérapie préopératoire seule n’ont pas apporté de bénéfice en termes de survie. De même, trois études randomisées ont montré une amélioration du contrôle local, mais aucun avantage en termes de survie avec la radiothérapie postopératoire seule.

Particularités biologiques du cancer de l’œsophage

L’œsophage s’étend sur 25 cm du muscle cricopharyngien en crânien à la jonction œsophagienne en caudal. La ligne Z visible par endoscopie définit la transition entre les cellules du pavé et l’épithélium cylindrique. Dans le cas de l’œsophage de Barett, l’épithélium pavimenteux est remplacé par un épithélium cylindrique hautement stratifié. Selon le dernier rapport de l’AJCC, l’organe est divisé en zone cervicale, thoracique supérieure, thoracique moyenne et thoracique inférieure (Fig. 1).

La longueur est calculée en centimètres par endoscopie, des incisives à l’entrée de l’estomac. La structure multicouche des parois de l’organe est traversée par un riche réseau de vaisseaux lymphatiques. Les métastases ganglionnaires du tronc coeliaque, auparavant considérées comme M1, sont définies comme M0 selon la dernière classification de l’AJCC (2010), car elles sont couvertes par défaut dans le volume d’irradiation. La métastase lymphogène est corrélée au stade T, à la longueur de la tumeur et au degré de différenciation et peut déjà atteindre 38 à 60% pour une lésion T2, avec une atteinte microscopique dans >60% des cas, qui ne peut pas être détectée par les techniques d’imagerie actuelles. L’atteinte des ganglions lymphatiques dépend de la localisation primaire de la tumeur (Fig. 2).

Au moment du diagnostic, environ la moitié des tumeurs de l’œsophage sont primitivement non résécables ou présentent déjà des métastases à distance. A de rares exceptions près, il s’agit généralement d’adénocarcinomes ou de carcinomes à cellules en plâtre, le premier type étant prédominant et son incidence ayant clairement augmenté ces dernières années. Il s’agit de deux entités tumorales différentes avec une étiologie, une épidémiologie et un pronostic différents [2]. Cette situation est également prise en compte dans la 7e édition de l’AJCC-Staging-Manuel [3]. La localisation de la tumeur à la jonction gastro-œsophagienne y est également définie. Il s’agit notamment des tumeurs de l’œsophage distal qui s’étendent jusqu’à 5 cm dans l’estomac (Sievert III) (Fig. 3). Dans la plupart des études prospectives, les différentes entités tumorales ne sont pas toujours distinguées séparément. Pour une grande partie des localisations tumorales distales, les tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne sont incluses.

Staging

Le diagnostic se fait par endoscopie et prélèvement d’une biopsie. Un scanner du thorax et de l’abdomen est réalisé chez tous les patients, et une échographie endoluminale permet de déterminer le stade T et le stade N. Avant de décider d’une RCT définitive ou d’un traitement trimodal, un PET-CT est réalisé par défaut, car cet examen d’évaluation permet de détecter des métastases à distance dans jusqu’à 22% des cas [4]. En cas de siège tumoral au-dessus de la carène, une fistule œsophago-bronchique doit être exclue par bronchoscopie en cas de suspicion clinique (Fig. 4).

En cas de siège distal de la tumeur, une laparoscopie doit être effectuée avant le traitement trimodal afin d’exclure une colonisation péritonéale.

La RCT néoadjuvante avant une opération programmée

Le traitement du cancer de l’œsophage à visée curative est aujourd’hui proposé dans un hôpital central avec une équipe interdisciplinaire expérimentée. Une planification de l’irradiation en 3D guidée par scanner est d’abord effectuée à l’aide d’une technique hautement spécialisée qui comprend une application de dose à intensité modulée et une séquence d’irradiation guidée par image (Image-Guided RT).

En situation néoadjuvante, on administre généralement 45 grays (Gy) pendant cinq semaines. Dans les années 90, la chimiothérapie simultanée selon le schéma dit de Herskovic (combinaison de cisplatine et de 5-fluorouracil) était administrée de manière standard au patient [5]. L’étude RTOG-8501 a montré pour la première fois que la radiochimiothérapie simultanée était significativement supérieure à la radiothérapie seule [6].

La RCT néoadjuvante améliore la survie et fait désormais partie des standards pour les tumeurs >T2 et/ou N+. L’obtention d’une résection R0 est l’un des objectifs les plus importants pour garantir une survie sans tumeur à long terme.

En cas d’impossibilité de s’alimenter, une jéjunostomie doit être mise en place au lieu d’une PEG en cas d’opération programmée afin de ne pas compromettre la formation ultérieure d’un “néo-œsophage” après résection.

Les cancers de l’œsophage proximal sont généralement traités par une RCT définitive.

Le résultat du PET-CT est pertinent pour la planification du traitement, la partie PET-avide est en très bonne corrélation avec le résultat endoscopique de l’extension de la tumeur [7]. Des études histologiques après œsophagectomie ont montré qu’une marge de 3 cm proximale et distale par rapport à la tumeur permet de couvrir 94 à 100 % de l’atteinte subclinique microscopique [8]. En règle générale, on définit aujourd’hui des marges de sécurité de 3 à 5 cm en cranio-caudal et de 2 cm en latéral par rapport au GTV (volume tumoral macroscopique). Les stations ganglionnaires supraclaviculaires sont incluses en cas de siège proximal de la tumeur et les stations ganglionnaires coeliaques en cas de siège distal [8]. Les tumeurs distales du GEJ peuvent nécessiter l’inclusion des ganglions lymphatiques coeliaques ainsi que des petites et grandes courbures de l’estomac.

Une irradiation optimale multichamps permet de respecter les doses autorisées sur les organes sains (poumons, cœur, foie) ou les contraintes (figure 5).

L’opération est généralement réalisée six à huit semaines après la fin de la RCT simultanée.

Walsh [9] a montré un avantage significatif en faveur du traitement bimodal chez 110 patients atteints d’adénocarcinomes et traités par une combinaison de 40 Gy et de cisplatine/5-FU par rapport à la chirurgie seule. Cependant, ce travail a été critiqué pour ses mauvais résultats chirurgicaux. Trois études randomisées [10–12] ont montré un bénéfice de survie en faveur de la thérapie combinée et une tendance à des résultats nettement meilleurs lorsqu’une rémission complète de la tumeur est atteinte. Cependant, le nombre de patients dans les études était modeste. L’étude la plus importante en nombre, appelée Cross Trial, a été publiée en 2012 par van Hagen dans le New England Journal of Medicine. Dans l’étude, comparant la RCT néoadjuvante avec le taclitaxel et le cisplatine à 41,4 Gy en 23 fractions vs la chirurgie seule, 366 patients ont été randomisés dans chacun des deux bras, 75% avaient un adénocarcinome et 23% un carcinome à cellules pansement. La résection R0 a été de 92% dans le groupe combiné contre 69% pour la chirurgie seule. Une rémission pathologique complète de 29 pour cent a été obtenue. Les résultats à trois ans ont montré une amélioration significative de la survie de 58 vs. 44% pour la chirurgie seule. Depuis lors, ce régime est accepté comme standard pour les tumeurs œsophagiennes et gastro-œsophagiennes résécables. Une méta-analyse publiée dans le Lancet Oncology en 2011 [13] confirme l’avantage du traitement néoadjuvant, avec un avantage non significatif en faveur de la RCT vs. la chimiothérapie. Le bénéfice absolu en termes de survie à deux ans était de 8,7%, indépendamment de l’histologie. Pour les tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne Siewert I + II, la préférence a été donnée à la RCT néoadjuvante lors de la première conférence GI-EORTC il y a deux ans [14].

Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer de l’œsophage

Le groupe du Medical Research Council (MRC) a randomisé 800 patients atteints de carcinome à cellules pansements et d’adénocarcinome de l’œsophage en les comparant à un groupe recevant deux cycles de cisplatine/5-FU et à un groupe recevant une radiothérapie seule. Même à six ans, les patients présentent un avantage de survie significatif de 23 vs 17%, quelle que soit l’histologie [15].

L’essai dit Magic , avec utilisation d’une chimiothérapie périopératoire à base d’épirubicine, de cisplatine et de 5-FU (ECF) par rapport à la chirurgie seule, montre une survie à cinq ans de 36 vs. 23% et est aujourd’hui préféré comme traitement néoadjuvant pour les cancers gastriques résécables. Dans chaque groupe, 250 patients atteints de GEJ ou de cancer gastrique ont été randomisés.

RCT définitif pour le cancer de l’œsophage

Il n’existe pas d’études randomisées comparant directement la chirurgie et la radiothérapie. La radiothérapie seule entraîne une survie médiane de 6 à 12 mois et une survie à cinq ans de <10%. La radiothérapie seule, soit par voie percutanée, soit par curiethérapie intraluminale, n’est donc utilisée que dans les situations palliatives.

Les données à long terme de l’étude RTOG 85-01 [16] montrent une survie à cinq ans de 26% en faveur de la RCT. Dans l’ensemble, ils montrent une amélioration significative du contrôle local, de la survie médiane et de la survie globale. Ces données sont tout à fait comparables à celles obtenues avec la chirurgie seule dans l’essai MRC, avec une survie à cinq ans d’environ 20%. En général, la valeur d’une intervention chirurgicale ultérieure ne semble pas être significativement déterminante pour la survie globale, malgré l’amélioration du contrôle local. Une étude randomisée menée par le Français Bedenne [17] sur 445 patients conclut qu’en cas de bon taux de réponse après une RCT simultanée, une opération ultérieure n’améliore pas la survie. Dans une étude de conception similaire menée par Stahl [18], le contrôle local de la tumeur a certes été amélioré par la chirurgie ultérieure, mais la survie à trois ans n’était pas significativement différente. Après une chimiothérapie d’induction par 5-FU, leucovorine, étoposide et cisplatine suivie d’une radiothérapie de 40 Gy, les patients ont été randomisés en un groupe avec chirurgie directe et un groupe avec poursuite de la RCT jusqu’à 60 Gy. Les patients qui ont répondu à la chimiothérapie d’induction ont bénéficié de la chirurgie ultérieure en termes de survie à trois ans, mais la mortalité était significativement plus élevée dans le groupe opéré. Les auteurs ont constaté que le taux de chirurgie améliorait le contrôle local, mais pas la survie globale. D’autres études doivent déterminer si et chez quels patients il est possible de renoncer à une opération après RCT.

Comme les deux modalités de traitement, y compris la chirurgie, présentent un taux élevé de récidive locorégionale, plusieurs études sont en cours pour tester de nouvelles substances comme les taxanes, la gemzitabine ou les inhibiteurs des récepteurs EGFR.

Les données de l’étude RTOG-436 ont été présentées lors de la réunion de l’ASCO de cette année à Chicago [19]. Les résultats de l’étude ont été publiés sur le site Web de l’ASCO. Il s’agit d’une étude randomisée de phase 3 visant à évaluer l’effet de l’ajout du cetuximab à la RCT définitive avec le paclitaxel et le cisplatine. 344 patients ont été randomisés au total, le taux de rémission clinique complète était de 70%. La proportion de tumeurs T3/T4 était estimée à 80%, celle des N+ à 66%, et deux tiers des patients avaient un adénocarcinome. Malgré l’ajout du cetuximab, la survie globale n’était pas significativement différente entre les deux bras. Il n’y avait pas non plus de différence de résultat concernant l’histologie. Les patients en rémission clinique complète ont eu une survie globale significativement meilleure à deux ans (figures 6 et 7). L’étude SCOPE [20] arrive à la même conclusion et ne peut pas recommander l’ajout de cetuximab lors de la RCT définitive.

Le SAKK-75-02 a testé avec succès la faisabilité d’une chimiothérapie d’induction à base de docétaxel et de cisplatine suivie d’une RCT combinée de 45 Gy avec les mêmes substances. Celle-ci a montré un taux de réponse plus élevé pour les carcinomes à cellules pansement. Dans le SAKK75-06 suivant, l’ajout d’Erbitux a montré un taux de réponse prometteur. L’étude prospective randomisée de phase III qui suit (SAKK 75-08) teste la valeur du traitement multimodal avec ou sans cetuximab. L’étude a été récemment clôturée après le recrutement de >300 patients.

RCT préopératoire vs. chimiothérapie préopératoire

Une comparaison directe de la RCT préopératoire avec la chimiothérapie néoadjuvante seule a été effectuée dans une étude allemande [21]. Les résultats de l’étude ont été publiés dans le Journal of the American Society. Malheureusement, elle a dû être fermée prématurément en raison du mauvais temps. Les auteurs de l’étude trouvent une meilleure rémission pathologique complète de 2 vs. 16% ainsi qu’un meilleur contrôle local de 59 vs. 76% et une meilleure survie à trois ans de 28 vs. 47% en faveur de la modalité combinée.

RCT adjuvant dans le carcinome gastrique

Dans l’étude de 2001 publiée par Macdonald dans le Journal Clinical Oncology, 20% des patients sont répertoriés comme ayant un GEJ. Chez ces derniers, la RCT adjuvante a apporté un avantage significatif en termes de survie moyenne de 36 mois contre 27 mois avec la chirurgie seule [22]. L’évolution à long terme montre un autre bénéfice pour les tumeurs GEJ en termes de survie globale et d’absence de tumeur [23].

L’étude ARTIST a été présentée au congrès ASCO 2014 à Chicago. Il s’agit d’une étude randomisée de phase 3 qui compare la chimiothérapie adjuvante seule avec capécitabine/cisplatine (XB) vs. XB plus radiothérapie simultanée avec capécitabine [24].  Il s’agit d’un travail réalisé en Corée du Sud avec une résection D-2 de carcinomes gastriques. Au total, 448 patients ont été randomisés. Aucune différence n’a été observée dans les deux bras en ce qui concerne l’absence de maladie et la survie globale.

En revanche, chez les patients présentant des métastases ganglionnaires positives, une amélioration statiquement significative de la survie sans maladie à trois ans de 76 vs. 72% a été observée en faveur de la radiothérapie.

Dr. med. Norbert Lombriser

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