Réduction du risque d’hypoglycémie avec les analogues de l’insuline de deuxième génération

Le diabète de type 2 se développe insidieusement au fil des années et est généralement diagnostiqué à l’âge adulte moyen ou avancé, souvent par hasard dans le cadre d’examens de routine. Un contrôle glycémique adéquat est très important pour prévenir les complications aiguës et les séquelles à long terme. Si les objectifs individuels ne sont pas atteints avec des antidiabétiques oraux et/ou des agonistes des récepteurs du GLP-1, un traitement à l’insuline doit être mis en place. L’insuline basale est souvent suffisante dans un premier temps, et les analogues de l’insuline à longue durée d’action sont généralement utilisés de nos jours.

D’un point de vue physiopathologique, dans le diabète de type 2, une production d’insuline trop faible ou une action de l’insuline altérée entraîne une absorption insuffisante du glucose dans le sang, ce qui se traduit par des taux de glycémie élevés. En effet, l’insuline, hormone produite par les cellules bêta du pancréas, permet aux cellules du corps d’absorber et de traiter le glucose. Le traitement du diabète de type 2 vise à maintenir la glycémie à un niveau adéquat. Au début, il peut suffire de modifier le mode de vie, bien que de nombreux patients aient besoin d’un traitement médicamenteux en complément. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, une insulinothérapie peut également s’avérer nécessaire. L’insuline basale couvre les besoins de base en insuline indépendamment des repas, y compris la nuit, et est injectée au moins une fois par jour ou plus souvent, selon les cas. Les analogues de l’insuline basale à longue durée d’action (tableau 1) se sont imposés par rapport à l’insuline NPH (Neutral Protamin Hagedorn). Outre la réduction des hypoglycémies nocturnes, un autre avantage est la facilité d’utilisation sous forme de solution claire, alors que l’application d’insuline NPH nécessite une suspension préalable de l’insuline.

Vérifier individuellement l’indication d’un traitement à l’insuline

Les stratégies de traitement du diabète de type 2 sont aujourd’hui définies individuellement et avec la participation du patient, explique le professeur Martin Pfohl, médecin-chef de l’hôpital Bethesda de Duisbourg [1]. Si le taux d’HbA1c reste supérieur à l’objectif visé malgré des modifications du mode de vie (alimentation saine et activité physique accrue), un traitement antidiabétique médicamenteux est recommandé, sauf contre-indication [2]. Le guide national de soins allemand sur le diabète sucré de type 2 recommande comme valeur de référence une fourchette cible d’HbA1c comprise entre 48 et 69 mmol/mol (6,5-8,5%), bien que cela puisse varier d’une personne à l’autre en fonction de différentes caractéristiques du patient, comme par exemple l’âge, les comorbidités, le risque d’hypoglycémie ou la prise de poids [3].

Le plus souvent, le traitement oral débute par la metformine. Si les objectifs d’HbA1c ne sont pas atteints, on passe à une thérapie combinée qui peut utiliser des sulfonylurées, des inhibiteurs de la DPP-4, des inhibiteurs du SGLT-2 (SGLT2i) et/ou des agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA). Si l’HbA1c est supérieure à l’objectif individuel d’HbA1c malgré la prise d’antidiabétiques oraux et/ou d’un analogue injectable du GLP-1, et en particulier en cas de déséquilibre métabolique (taux d’HbA1c >10%), il est conseillé d’administrer de l’insuline [2]. Chez la majorité des diabétiques de type 2, l’insulinodépendance ne se développe qu’après plusieurs années de diabète, lorsqu’une carence absolue en insuline se produit en raison d’un défaut des cellules bêta. La nécessité d’un traitement initial à l’insuline chez les patients atteints de diabète de type 2 doit également être évaluée individuellement – dans l’analyse d’un groupe de travail suédois sur une cohorte de 8980 personnes dont le diabète a été récemment diagnostiqué, le pourcentage de diabétiques de type 2 présentant un déficit endogène sévère en insuline (“severe Insulin Deficient Diabetes”) était d’environ 17,5% [4].

Un traitement temporaire à l’insuline peut également être nécessaire dans le cadre d’une infection ou d’une opération imminente, ou dans d’autres situations qui entraînent une détérioration de l’efficacité de l’insuline ou un besoin accru d’insuline [3].

Thérapie orale basale assistée

Le traitement oral basal assisté (BOT) est la première forme d’insulinothérapie pour la plupart des diabétiques de type 2. Dans ce cas, une dose fixe d’insuline basale est généralement administrée le soir. Il a été démontré que l’association avec la metformine permettait d’obtenir un contrôle glycémique similaire à celui d’une monothérapie à l’insuline, mais que le poids corporel était plus favorablement influencé [5,6]. Pour commencer, il est recommandé d’utiliser Detemir (Levemir®) ou Glargine-100 (Lantus®) et, en ce qui concerne le schéma de titration, de commencer par 10 E (plus autorisé chez les patients obèses), avec une augmentation de 2 E tous les 2 jours, jusqu’à ce que la glycémie à jeun <soit de 8 mmol/l, idéalement de 6-7 mmol/l [7,8]. (Cave : ne pas augmenter davantage la dose d’insuline basale d’environ un tiers du poids corporel, mais ajouter de l’insuline bolus) [7]. Tresiba® peut être prescrit en cas d’hyperglycémie matinale malgré l’administration de Detemir ou de Glargine-100, ou en cas d’augmentation de la glycémie pendant la nuit, ou si le patient ne peut pas s’injecter lui-même avant de se coucher (Tresiba® peut être injecté à tout moment de la journée).

Quels sont les patients qui bénéficient de l’insuline basale à action ultra-longue ?

L’insuline glargine-300 et l’insuline dégludec sont actuellement les deux analogues de l’insuline qui ont la plus longue durée d’action et les risques d’hypoglycémie les plus faibles (encadré). Plus les diabétiques de type 2 sont âgés, plus on a tendance à utiliser ces insulines basales de deuxième génération à très longue durée d’action, explique le professeur Pohl. Cela fait suite à l’étude SENIOR [17]. Il s’agissait d’étudier le fonctionnement de la titration chez les patients âgés et la fréquence des hypoglycémies. Dans ce contexte, la glargine-300 s’est avérée efficace chez les personnes âgées (≥65 ans) dont la durée du diabète était plus longue, avec des taux plus faibles d’hypoglycémies symptomatiques documentées par rapport à la glargine-100, en particulier chez les patients ≥75 ans. Ces résultats sont cohérents avec les données d’une méta-analyse post-hoc des études EDITION 1, 2 et 3 chez des adultes âgés de ≥65 ans.

Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, la glargine-300 s’est avérée supérieure à l’insuline dégludec dans l’étude BRIGHT. C’est ce que montre une analyse de sous-groupe dans laquelle une réduction plus importante de l’HbA1c a pu être obtenue avec la glargine-300 qu’avec l’insuline dégludec chez des diabétiques de type 2souffrant d’insuffisance rénale[9]. BRIGHT était une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée activement, à deux bras, en groupes parallèles, d’une durée de 24 semaines, sur le diabète de type 2 non insulino-dépendant et non contrôlé. Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir la glargine-300 (n=466) ou l’insuline dégludec-100 (n=463) et stratifiés pour l’analyse sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR). La glargine-300 et l’insuline dégludec-100 ont été administrées une fois par jour entre 18 et 20 heures. Les patients s’administrent eux-mêmes les médicaments (Tab.2). En particulier, dans un sous-groupe de patients ayant un eGFR <60 ml/min/1,73 ^m2, la glargine-300 a été associée à des réductions moyennes d’HbA1c significativement plus élevées de la valeur initiale à la semaine 24 (8,58% à 6,94%) par rapport à l’insuline dégludec-100 (8,30% à 7,28%) [9]. Les profils de glucose auto-mesurés se sont également avérés meilleurs dans ce sous-groupe sous glargine-300, alors que chez les diabétiques de type 2 dont la fonction rénale est intacte, les valeurs étaient à peu près identiques. On ne sait pas exactement à quoi cela est dû, a déclaré le professeur Pfohl.

Si BOT ne suffit pas : combinaison fixe avec GLP-1-RA

Les insulines basales peuvent également être associées à des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans un stylo. L’association d’insuline et d’incrétino-mimétiques est particulièrement utile pour les diabétiques de type 2 très obèses qui ont déjà besoin d’une insulinothérapie, car elle permet d’éviter une prise de poids rapide. Xultophy® est une combinaison fixe de GLP-1-RA (liraglutide) et d’insuline dégludec [8]. Suliqua® est une association de GLP-1-RA et d’insuline glargine-100 [8]. Pour les deux combinaisons fixes, le dosage est individuel et titré en fonction des besoins en insuline du patient. L’application se fait une fois par jour.

Dans l’étude LixiLan-L, un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c <7% sans hypoglycémie et sans prise de poids avec la combinaison fixe de GLP-1-RA et d’insuline glargine qu’avec l’insuline glargine 100 U/ml (p<0,0001) [10].

Kongess : Diabétologie sans frontières

Littérature :

1. Pfohl M : Importance de la phase de titration dans le diabète sucré de type II avec insuline basale. Diabétologie sans frontières, 04.02.2022
2. “Antidiabétiques oraux et analogues du GLP-1”, Swiss Med Forum 2019 ; 19(1920) : 339-340.
3. Ligne directrice nationale de soins Diabète 2021, www.leitlinien.de/themen/diabetes/2-auflage/kapitel-2#abb6 (dernière consultation 24.02.2022)
4. Ahlqvist E, et al : Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes : A data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018 ; 6(5) : 361-369.
5. Institut pour la qualité et l’efficacité des soins de santé. Analogues de l’insuline à action prolongée pour le traitement du diabète sucré de type 2 ; rapport final ; version 1.1 ; mission A05-03 [online]. 26.02.2009 www.iqwig.de (dernier appel 24.02.2022)
6. Manuel du médecin. Le parcours de soins vers le programme de gestion de la maladie. Diabetes mellitus type 2. état novembre 2020, état : www.arztnoe.at (dernière consultation 24.02.2022)
7. Kohler S, Beise U, Huber F : Diabetes mellitus, medix Guideline, www.medix.ch (dernière consultation 24.02.2022)
8. Swissmedic : Information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch (dernière consultation 24.02.2022)
9. Haluzík M, et al. : Contrôle glycémique différentiel avec l’insuline basale glargine 300 U/mL versus degludec 100 U/mL en fonction de la fonction rénale dans le diabète de type 2 : une sous-analyse de l’essai BRIGHT. Diabetes Obes Metab 2020 ; 22(8) : 1369-1377.
10. Aroda VR ; Investigateurs de l’essai LixiLan-L : Efficacité et sécurité de LixiLan, une association titrable à rapport fixe d’insuline glargine plus lixisénatide dans le diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par l’insuline basale et la metformine : l’essai randomisé LixiLan-L. Soins du diabète. 2016 Nov;39(11) : 1972-1980.
11. Schneider L, Lehmann R : Guide suisse du diabète. Swiss Med Forum 2021 ; 21(1516) : 251-256.
12. Marso SP, et al : Efficacité et sécurité du dégludec versus glargine dans le diabète de type 2. N Engl J Med 2017 ; 377(8) : 723-732.
13. Rosenstock J, et al. : More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes : The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care 2018 ; 41(10) : 2147-2154.
14. Lingvay I, et al : Effet de la sur-titration d’insuline glargine vs insuline dégludec/liraglutide sur les niveaux d’hémoglobine glyquée chez les patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé : The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA 2016 ; 315(9) : 898-907.
15. Billings LK, et al. : Efficacité et sécurité de l’IDegLira versus insulinothérapie basale-bolus chez les patients atteints de diabète de type 2 non contrôlés par la metformine et l’insuline basale : l’essai clinique randomisé DUAL VII. Diabetes Care 2018 ; 41(5) : 1009-1016.
16. Pfohl M, et al. : Diabétologie clinique. Les patients diabétiques de type 2 présentant un risque élevé d’hypoglycémie sous analogues de l’insuline basale de première génération ont vu leur risque d’hypoglycémie diminuer après le passage à l’insuline glargine 300 U/ml (Gla-300) (étude DELIVER à haut risque). Diabétologie et métabolisme 2021 ; 16(S 01) : S13
17. Ritzel R, al. : A randomized controlled trial comparing efficacy and safety of insulin glargine 300 units/mL versus 100 units/mL in older people with type 2 diabetes : Results from the SENIOR Study. Diabetes Care 2018 ; 1672-1680.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2022 ; 17(3) : 30-31
CARDIOVASC 2022 ; 21(2) : 30-31