Soulagement des symptômes par l’inhibition ciblée des voies de signalisation inflammatoires

Les anticorps monoclonaux sont des agents thérapeutiques systémiques qui bloquent certaines cytokines ou certains récepteurs et peuvent ainsi influencer de manière sélective certaines cascades d’activation du système immunitaire. Le dupilumab et le tralokinmab – les deux produits biologiques actuellement autorisés dans le domaine de la dermatite atopique – se distinguent tous deux par un très bon profil bénéfice/risque. D’autres candidats médicaments sont parfois en phase avancée d’essais cliniques.

Dupilumab est le pionnier des produits biologiques dans le domaine d’indication de la dermatite atopique et cible spécifiquement la sous-unité commune IL-4Rα des récepteurs IL-4 de type 1 et de type 2. Cet anticorps monoclonal bloque ainsi non seulement l’interleukine (IL)-4, mais aussi l’IL-13 [1]. Une nouvelle étape a été franchie avec l’autorisation de mise sur le marché du tralokinumab en Suisse l’année dernière. Le tralokinumab est un anticorps monoclonal humain recombinant qui neutralise spécifiquement l’IL-13. Les deux agents sont administrés par voie sous-cutanée et un suivi thérapeutique spécifique n’est pas nécessaire.

Dupilumab et tralokinumab : excellent profil bénéfice/risque

En Suisse, le dupilumab (^Dupixent®) est autorisé depuis 2019 pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez l’adulte [2]. En novembre 2020, l’autorisation de Swissmedic a été accordée pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans et, depuis juin 2022, le dupilumab peut être utilisé pour les enfants à partir de 6 ans [2]. Les principales études pivots pour le dupilumab chez l’adulte ont été SOLO 1 et 2 (monothérapie avec soins de base concomitants), ainsi que CHRONOS (thérapie combinée avec TCS concomitants) et CAFÉ (thérapie combinée avec TCS concomitants chez des patients ayant déjà reçu de la ciclosporine) [3–5]. L’approbation du dupilumab pour les adolescents est basée sur les données cliniques du programme LIBERTY AD. Dans toutes les études, une réponse EASI-75 significativement supérieure a été démontrée à la semaine 16 par rapport au placebo.

Le tralokinumab (^Adtralza®) a reçu une autorisation de mise sur le marché en juin 2022 pour les patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Contrairement au dupilumab, le tralokinumab ne se lie pas au récepteur, mais à la partie soluble de l’IL-13. En se liant à cette cytokine, il empêche l’interaction avec le récepteur IL-13Rα1 [6,7]. Les critères d’évaluation primaires ont été atteints dans les trois études pivots de phase III menées chez des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère [8]. Alors que le tralokinumab a été étudié en monothérapie dans ECZTRA 1 et 2, le produit biologique s’est également révélé être une option thérapeutique efficace en association avec des stéroïdes topiques (TCS) dans ECZTRA 3 [9–11].

En dehors de réactions locales au site d’injection et de modifications inflammatoires de l’œil, le traitement par dupilumab ne présente guère de risques d’effets secondaires. Dans l’étude CHRONOS de 52 semaines, la conjonctivite induite par le dupilumab a été traitée avec succès par des médicaments topiques. Des gouttes ophtalmiques à base d’acide hyaluronique ont été suffisantes pour les cas légers, tandis que des gouttes ophtalmiques à base de fluorométholone à 0,1% ou une pommade ophtalmique à base de tacrolimus à 0,03% ont été utilisées pour les cas plus sévères [13]. Le tralokinumab présente également un profil de sécurité avantageux. Dans les études cliniques, les conjonctivites ont été légèrement moins fréquentes que sous dupilumab. Les effets secondaires les plus fréquents du tralokinumab sont les infections des voies respiratoires supérieures/le rhume et les réactions au site d’injection [14].

Le suspense demeure : d’autres produits biologiques montrent un potentiel thérapeutique

Le lébrikizumab se lie spécifiquement à l’IL-13 circulant librement. Contrairement au tralokinumab, cet anticorps monoclonal empêche la liaison du complexe de signalisation des récepteurs hétérodimères IL-13R-α1 et IL-4R-α, mais pas la liaison de l’IL-13 au “récepteur de Decoy IL-13R-α2”, qui peut absorber l’IL-13 en excès [18,19]. Dans une étude de phase IIb de détermination de la dose, le lébrikizumab a amélioré les symptômes rapidement et de manière dose-dépendante (par ex. EASI-50, EASI-75, scores de prurit) par rapport au placebo [20]. Le profil d’effets secondaires était favorable et la tolérance généralement bonne. Les études de phase III évaluent l’efficacité et la sécurité du lébrikizumab en monothérapie (ADvocate 1 et 2) et en association avec le TCS (ADhere) [21].

Le némolizumab est un autre médicament biologique en phase avancée de recherche clinique. Cet anticorps monoclonal humanisé bloque la sous-unité α du récepteur de l’IL-31. L’IL-31 est également surexprimée dans la DA et est impliquée dans le développement du prurit, de l’inflammation et des lésions de la barrière cutanée. Dans les études menées jusqu’à présent, le némolizumab a convaincu en particulier par un fort soulagement des démangeaisons [22].

Le tezepelumab, un anticorps anti-TSLP, est une autre approche thérapeutique en cours d’étude. La TSLP (Thymic stromal lymphoprotein) est une cytokine dérivée des cellules épithéliales, produite en réponse à des stimuli pro-inflammatoires et présente en abondance dans la peau lésionnelle en cas de dermatite atopique [23]. Le TSLP est notamment associé au prurit dans la MA [24,25]. L’effet secondaire le plus fréquent lié au traitement a été l’érythème au site d’injection.

Des résultats prometteurs ont également été obtenus pour un anticorps anti Ox-40. Ox-40 est un récepteur costimulateur sur les cellules T activées [23]. L’anticorps inhibe les cellules exprimant Ox-40 (cellules T CD4+, CD8+, cellules TH1, TH2, TH17 et cellules T reg). Il a été démontré que les patients atteints de la MA ont un nombre plus élevé de cellules dendritiques exprimant le ligand Ox40 par rapport aux patients sains et que l’Ox40 était plus présent dans les foyers lésionnels d’eczéma [26]. Dans une étude de phase IIa, l’administration de l’anticorps anti Ox-40 à 4 semaines d’intervalle a entraîné des améliorations cliniques significatives [12].

Littérature :

1. Jappe U, et al. : Allergologie, année 44, n° 1/202 : 54-80, https://dgaki.de/wp-content/uploads/2021/02/Allergologie_2021_44_1_54-80.pdf,(dernière consultation 11.01.2023)
2. Information professionnelle, www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 06.01.2023)
3. Simpson EL, et al : N Engl J Med 2016 ; 375 : 2335-2348.
4. Blauvelt A, et al : The Lancet 2017;389(10086), 2287-2303.
5. de Bruin-Weller M, et al : Br J Dermatol 2018 ; 178(5) : 1083-1101.
6. Schmid-Grendelmeier P : Dermatologie Pratique 2021 ; 31(4) : 10-14.
7. Wollenberg A, et al : J Dtsch Dermatol Ges 2021 ; 19(10) : 1435-1442.
8. Petronelli M : Dermatology Times, Dec 16, 2019,
   www.dermatologytimes.com,(dernier appel 06.01.2023)
9. Simpson E et al. : présenté à l’AAD VMX, 12-14 juin et à la demande, 2020, USA
10. Wollenberg A, et al : Br J Dermatol. 2021 ; 184(3) : 437-449.
11. Silverberg JI, et al : Br J Dermatol 2021 ; 184 : 450-463.
12. Guttman-Yassky E, et al : J Allergy Clin Immunol 2019 ; 144(2) : 482-493.e487.
13. Wollenberg A, et al : J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Sep-Oct ; 6(5) : 1778-1780.e1.
14. European Medicines Agency, Tralokinumab, Product Information, https://ec.europa.eu/health, dernière consultation 06.01.2023)
15. «Atopische Dermatitis, was gibt es Neues?», Univ.-Prof. Dr. Paul-Gunther Sator, DermAlpin Salzburg, 30.10.2021.
16. Akdis CA, et al : Allergy 2020 ; 75(7) : 1582-1605.
17. Nguyen JK, et al : Arch Dermatol Res 2020 ; 312(2) : 81-92
18. Guttman-Yassky E, et al : JAMA Dermatol 2020 ; 156(4) : 411-420.
19. Moyle M, et al : Exp Dermatol 2019 ; 28(7) : 756-768.
20. Loh TY, et al. : J Asthma Allergy 2020 ; 13 : 109-114.
21. Bader K : Dermatology Times, Nov 9, 2022,
    www.dermatologytimes.com/view/eli-lilly-submits-bla-for-lebrikizumab-ad-treatment,(dernier appel 06.01.2023)
22. Ruzicka T, et al : N Engl J Med 2017 ; 376 : 826-835.
23. Quint T, Bangert C : à fleur de peau 2021 ; 20 : 37-44.
24. Ziegler SF, et al : Adv Pharmacol 2013 ; 66 : 129-155.
25. Shikotra A, et al : J Allergy Clin Immunol 2012 ; 129 : 104-111.e1-9.
26. Suga H, Sato S : Immunol Med 2019 ; 42(2) : 84-93.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(1): 26–27