Alívio dos sintomas através da inibição orientada de vias de sinalização inflamatórias

Os anticorpos monoclonais são terapêuticas do sistema que bloqueiam citocinas ou receptores específicos e podem assim influenciar selectivamente as cascatas de activação individual do sistema imunitário. Tanto dupilumab como tralokinmab – os dois biológicos actualmente aprovados na área de indicação de dermatite atópica – caracterizam-se por um muito bom perfil de risco-benefício. Outros candidatos a medicamentos encontram-se parcialmente em fases avançadas de testes clínicos.

Dupilumab é o pioneiro entre os biólogos na área de indicação de dermatite atópica e visa especificamente a subunidade comum IL-4Rα dos receptores IL-4 de tipo 1 e tipo 2. Assim, este anticorpo monoclonal bloqueia não só a interleucina(IL)-4, mas também a IL-13 [1]. Com a aprovação do tralokinumab no mercado suíço no ano passado, outro marco foi alcançado. Tralokinumab é um anticorpo monoclonal humano recombinante que neutraliza especificamente a IL-13. Ambos os agentes são administrados por via subcutânea, não é necessário um acompanhamento terapêutico específico.

Dupilumab e tralokinumab: excelente perfil de risco-benefício

Na Suíça, o dupilumab ^(Dupixent®) foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em adultos desde 2019 [2]. Em Novembro de 2020, a aprovação Swissmedic foi concedida para adolescentes com idades entre os 12 e os 17 anos, e desde Junho de 2022 o dupilumab pode ser utilizado para crianças com 6 anos ou mais [2]. Os principais ensaios centrais para dupilumabe em adultos foram SOLO 1 e 2 (monoterapia com cuidados básicos concomitantes), e CHRONOS (terapia combinada com TCS concomitantes) e CAFÉ (terapia combinada com TCS concomitantes em pacientes com ciclosporinexperiência) [3–5]. A aprovação do dupilumab para adolescentes baseia-se em dados clínicos do programa LIBERTY AD. Em todos os estudos, foi demonstrada uma resposta significativamente superior ao EASI-75 na semana 16 na comparação com placebo.

Tralokinumab ^(Adtralza®) recebeu autorização de comercialização em Junho de 2022 para pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave. Ao contrário do dupilumabe, o tralokinumabe não se liga ao receptor mas à parte solúvel da IL-13. Ao ligar-se a esta citocina, impede a interacção com o receptor IL-13Rα1 [6,7]. Em todos os três ensaios da fase III em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave, os pontos finais primários foram atingidos [8]. Enquanto em ECZTRA 1 e 2 o tralokinumabe foi estudado como monoterapia, em ECZTRA 3 a biologia também provou ser uma opção de tratamento eficaz em combinação com esteróides tópicos (TCS) [9–11].

Para além de reacções locais no local da injecção e alterações inflamatórias no olho, a terapia com dupilumab quase não tem riscos de efeitos secundários. No estudo CHRONOS de 52 semanas, a conjuntivite induzida por dupilumab foi tratada com sucesso com medicamentos tópicos. Para as manifestações suaves, foram suficientes gotas de ácido hialurónico; para as manifestações mais graves, foram utilizadas gotas 0,1% de fluorometolona ou uma pomada 0,03% de tacrolimus para os olhos [13]. Tralokinumab tem também um perfil de segurança favorável. Em ensaios clínicos, a conjuntivite ocorreu ligeiramente menos frequentemente do que com o dupilumabe. Os efeitos secundários mais comuns do tralokinumabe são as infecções do tracto respiratório superior/frios e as reacções do sítio de injecção [14].

Continua a ser emocionante: mais biólogos mostram potencial terapêutico

Ao contrário do tralokinumabe, este anticorpo monoclonal impede a ligação do complexo de sinalização do receptor heterodímero IL-13R-α1 e IL-4R-α, mas não a ligação do IL-13 ao “receptor de engodo IL-13R-α2”, que pode absorver o excesso de IL-13 [18,19]. Num estudo de pesquisa de dose fase IIb, o lebrikizumab melhorou rapidamente a sintomatologia de uma forma dependente da dose (por exemplo, EASI-50, EASI-75, escores de prurido) numa comparação de placebo [20]. O perfil de efeitos secundários era favorável e a tolerabilidade era geralmente boa. Os ensaios da fase III estão a investigar a eficácia e segurança do lebrikizumabe como monoterapia (ADvocate 1 e 2) e em combinação com TCS (ADhere) [21].

Nemolizumab é outra biologia em fase avançada de investigação clínica. Este anticorpo monoclonal humanizado bloqueia a subunidade α do receptor da IL-31. A IL-31 também é excessivamente expressa na AD e tem estado implicada no desenvolvimento de prurido, inflamação e danos na barreira cutânea. Em estudos anteriores, nemolizumab foi particularmente convincente com o seu forte alívio da comichão [22].

O Tezepelumab, um anticorpo anti-TSLP, é outra abordagem terapêutica a ser explorada. A TSLP (thymic stromal lymphoprotein) é uma citocina epitelial derivada de células produzidas em resposta a estímulos pró-inflamatórios e é aumentada em dermatite atópica na pele lesional [23]. A TSLP está particularmente associada à comichão no AD [24,25]. O efeito secundário mais comum relacionado com o tratamento foi o eritema no local da injecção.

Estão também disponíveis resultados promissores para um anticorpo anti Ox-40. Ox-40 é um receptor costimulador em células T activadas [23]. O anticorpo inibe as células expressão Ox-40 (CD4+, CD8+ células T, células TH1, TH2, TH17 e células T reg). Foi demonstrado que os doentes com AD têm um número mais elevado de células dendríticas com expressão de Ox40 ligand em comparação com os doentes saudáveis e que Ox40 era mais abundante em lesões de eczema lesionais [26]. Num estudo de fase IIa, a administração do anticorpo anti Ox-40 a intervalos de 4 semanas resultou em melhorias clínicas significativas [12].

Literatura:

1. Jappe U, et al.: Allergologie, Vol. 44, No. 1/202: 54-80 , https://dgaki.de/wp-content/uploads/2021/02/Allergologie_2021_44_1_54-80.pdf,(último acesso 11.01.2023).
2. Informação sobre o assunto, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso 06.01.2023)
3. Simpson EL, et al: N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
4. Blauvelt A, et al: The Lancet 2017;389(10086), 2287-2303.
5. de Bruin-Weller M, et al: Br J Dermatol 2018; 178(5): 1083-1101.
6. Schmid-Grendelmeier P: Dermatologie Praxis 2021; 31(4): 10-14.
7. Wollenberg A, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
8. Petronelli M: Dermatology Times, Dez 16, 2019,
   www.dermatologytimes.com,(último acesso 06.01.2023)
9. Simpson E et al: apresentado na AAD VMX, 12-14 de Junho e a pedido, 2020, EUA
10. Wollenberg A, et al: Br J Dermatol. 2021; 184(3): 437-449.
11. Silverberg JI, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 450-463.
12. Guttman-Yassky E, et al: J Allergy Clin Immunol 2019; 144(2): 482-493.e487.
13. Wollenberg A, et al: J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Set-Oct; 6(5): 1778-1780.e1.
14. Agência Europeia de Medicamentos, Tralokinumab, Product Information, https://ec.europa.eu/health, último acesso 06.01.2023)
15. “Dermatite atópica, o que há de novo”, Univ.-Prof. Dr. Paul-Gunther Sator, DermAlpin Salzburg, 30.10.2021.
16. Akdis CA, et al: Alergia 2020; 75(7): 1582-1605.
17. Nguyen JK, et al: Arch Dermatol Res 2020; 312(2): 81-92
18. Guttman-Yassky E, et al: JAMA Dermatol 2020; 156(4): 411-420.
19. Moyle M, et al: Exp Dermatol 2019; 28(7): 756-768.
20. Loh TY, et al: J Asthma Allergy 2020; 13: 109-114.
21. Bader K: Dermatology Times, Nov 9, 2022,
    www.dermatologytimes.com/view/eli-lilly-submits-bla-for-lebrikizumab-ad-treatment,(último acesso 06.01.2023)
22. Ruzicka T, et al: N Engl J Med 2017; 376: 826-835.
23. Quint T, Bangert C: hautnah 2021; 20: 37-44.
24. Ziegler SF, et al: Adv Pharmacol 2013; 66: 129-155.
25. Shikotra A, et al: J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 104-111.e1-9.
26. Suga H, Sato S: Immunol Med 2019; 42(2): 84-93.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(1): 26–27