Pour le traitement des carcinomes basocellulaires localement avancés ou métastatiques, il existe une thérapie ciblée avec des inhibiteurs de Hedgehog. Les patients qui présentent initialement une bonne réponse, mais qui développent une résistance secondaire au cours de l’évolution, constituent un défi clinique. C’est ce que montre l’exemple d’une personne âgée qui, trois ans après le diagnostic, a atteint le stade de traitement ‘Best supportive care’.
Chez les personnes à la peau claire, le risque moyen de développer un carcinome basocellulaire (CBC) au cours de leur vie est estimé à 30% [1]. Les métastases sont très rares dans le BCC et sont estimées entre 0,028 et 0,55%, bien que tous les cas ne soient peut-être pas répertoriés [2,3]. Une grande majorité des CBC présentent une voie de transduction du signal Hedgehog anormale [4]. Les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog permettent un traitement médicamenteux ciblé des patients atteints de CBC localement avancé et métastasé symptomatique, bien que des résistances puissent se développer au cours de l’évolution et que la stratégie thérapeutique doive être adaptée. Le Dr Mirjam Nägeli, médecin-chef, Clinique dermatologique, Hôpital universitaire de Zurich, a décrit le cas d’une patiente qui s’est présentée aux urgences en 2019 en raison de douleurs dorsales et dont les examens complémentaires ont abouti au diagnostic d’un CBC métastasé [5]. Il a alors été décidé d’adopter une stratégie de traitement individualisée, en utilisant notamment le vismodégib et le sonidégib (encadré).
Séquençage de l’ADN : détection de mutations dans le gène Hedgehog
La patiente, âgée de 72 ans, a d’abord subi une biopsie. “L’histologie a montré un carcinome basosquameux excorié avec une différenciation modérée de la composante épithéliale en plaques et la mise en évidence de fragments de carcinome basocellulaire nodulaire et infiltrant”, a-t-elle déclaré [5]. L’imagerie a révélé la présence de métastases. “D’une part, les ganglions lymphatiques cervicaux, d’autre part, de multiples métastases osseuses, principalement dans la glène droite ainsi que le long du squelette axial et pelvien” [5]. C’est pourquoi la patiente a souffert de douleurs osseuses, a expliqué le Dr Nägeli. La patiente a subi un test de séquençage de nouvelle génération approuvé par la FDA, qui identifie les modifications génomiques de plus de 300 gènes liés au cancer. L’analyse du primitif scapulaire droit a révélé une charge mutationnelle tumorale d’environ 20. La détection d’une mutation dans le gène Hedgehog a confirmé qu’il s’agissait d’un carcinome basocellulaire. Une biopsie à l’emporte-pièce d’une métastase osseuse de la glène droite a été réalisée et traitée. “Ici aussi, on constate la mutation Hedgehog, donc les métastases osseuses sont vraiment dues au carcinome basocellulaire”, a expliqué le Dr Nägeli [5].
Résistance secondaire à l’inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog
Malgré des métastases osseuses, la patiente a d’abord été opérée en chirurgie plastique. Une immunothérapie selon le schéma VAC* a été administrée et la patiente a reçu le denosumab, un stabilisateur osseux. “Parallèlement, les métastases osseuses symptomatiques ont été traitées par radiothérapie et on a commencé à utiliser le vismodegib, un inhibiteur du smoothened”, a rapporté l’intervenante [5]. La patiente a pris ce dernier pendant plus d’un an. Le vismodégib est un médicament antinéoplasique appartenant au groupe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog (HHI), qui inhibe le récepteur Smoothened. Ce traitement a donné lieu à une réponse initiale et à une réponse mixte au cours de l’évolution, raison pour laquelle l’ajout d’itraconazole (schéma on-off de 2 semaines) a été initié. Comme effet secondaire, la patiente a perdu 14 kg de poids corporel. En ce qui concerne les inhibiteurs de smoothened, le grand problème est la résistance due à la mutation de smoothened, a expliqué l’intervenante. Ce fut le point de départ de l’ajout de l’itraconazole, un antifongique triazole qui agit également comme un inhibiteur de Hedgehog, mais qui s’attaque à un site différent et a donc un mécanisme de résistance différent. L’intervenante indique qu’ils en ont eu une bonne expérience et que la tolérance est généralement bonne, bien qu’il faille contrôler régulièrement les tests hépatiques.
* VAC = Vincristine + Actinomycine D + Cyclophosphamide ou Ifosfamide
Prochaines étapes de traitement : cetuximab, cemiplimab et switch vers un autre inhibiteur de Hedgehog
Après un an, une progression a été observée et un traitement par cetuximab a été mis en place pour une durée totale de six mois. Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 thérapeutique qui bloque le récepteur du facteur de croissance épidermique ( EGFR). L’EGFR est exprimé dans les CBC, un blocage de l’EGFR peut entraîner une régression des CBC [7]. Cela a été essayé avec succès chez la patiente, qui avait reçu du cetuximab pendant 6 à 7 mois au total et avait initialement présenté une réponse partielle. Une hypomagnésémie étant apparue comme effet secondaire, l’intervalle entre les perfusions a été porté à deux semaines. Le cemiplimab a ensuite été utilisé [5]. Cet anticorps anti-PD-1 est autorisé en seconde ligne dans l’UE et présente un taux de réponse d’environ 31% [6]. La patiente a initialement présenté une bonne réponse, puis une réponse mixte, une progression et une myocardite comme effet secondaire. Par la suite, on est passé à un inhibiteur de Hedgehog, le sonidegib, et ce traitement a été poursuivi pendant quatre mois. En ce qui concerne le passage du vismodégib au sonidégib, le Dr Nägeli a expliqué que les études étaient rares, mais que le sonidégib pouvait être administré à des doses plus élevées et que certains travaux indiquaient un avantage à passer au vismodégib pour certaines mutations [5]. “L’effet est le même pour les deux préparations, mais les mécanismes de résistance peuvent être différents, en fonction de la mutation”, a expliqué l’intervenante. Finalement, la patiente est passée à une chimiothérapie à base de platine (4 cycles) et est actuellement traitée selon le schéma “Best supportive care” [5].
Malgré les complications, le bilan du traitement est positif
La patiente a développé au cours de l’évolution une anémie chronique sévère, normochrome et normocytaire, ainsi qu’une urosepsie sur dysfonctionnement tumoral gauche avec E.coli/infections urinaires récurrentes. En outre, une insuffisance rénale aiguë et chronique a été constatée en rapport avec des métastases rénales. Les effets secondaires associés au traitement par EGFR comprenaient, outre une hypomagnésémie sévère, une hypocalcémie, une hypophosphatémie et un érythème acnéiforme [5]. Les effets secondaires associés à l’immunothérapie comprenaient, outre une myocardite légère, une hypothyroïdie subclinique et une NSTEMI de type 2 [5]. La myocardite a été traitée avec de la cortisone (1 mg/kg PC), pendant 2 à 3 mois et de manière progressive au fil du temps. Sous stéroïdes systémiques, la patiente a développé un SDRA sévère sur pneumonie à Pneumocystis Jirovecii, a été transférée en soins intensifs et intubée. Par la suite, la patiente s’est rétablie et le traitement a pu être poursuivi.
La patiente se porte actuellement relativement bien, son état subjectif étant meilleur que ne le laissent supposer les résultats de l’imagerie (radiographie, scanner). Elle ne souffre pas, vit chez elle et marche sur de longues distances avec un déambulateur. Il n’y aurait actuellement pas d’autres examens de laboratoire. Il est encourageant de constater qu’après plus de trois ans de métastases, elle se porte bien compte tenu des circonstances et qu’elle dépasse ainsi les deux années de survie indiquées dans un travail publié en 2014 par McCusker et al. a été décrite chez des patients atteints de CBC avec des métastases à distance, selon le Dr Nägeli [5,8].
Congrès : Congrès sur le cancer de la peau/groupe de travail sur l’oncologie dermatologique
Littérature :
- Dessinioti C, et al : Photochem Photobiol 2010 ; 481e91.86.
- Seidl-Philipp M, et al : J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7) : 1021-1043.
- Rubin AI, Chen EH, Ratner D : N Engl J Med 2005 ; 353 : 2262-2269.
- Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019 ; 9 : 33-49.
- “Carcinome basocellulaire réfractaire”, Dr. med. Mirjam Nägeli, Congrès allemand sur le cancer de la peau (ADO), Hanovre, 15.09.2022
- Stratigos AJ, et al : Lancet Oncol 2021 ; 22(6) : 848-857.
- Stelkovics E, et al : Histol Histopathol 2013;28(7) : 941-954.
- Mc Cusker M, et al : Eur J Cancer 2014 ; 50 : 774-783.
- Amakye D, et al : Nat Med 2014 ; 19 : 1410-1422.
- Hung QD, et al : Oncotarget 2021 ; 12(20) : 2089-2100.
- Ramelyte E, et al : Br J Dermatol 2021 ; 184(2) : 359-361.
