Está disponível uma terapia orientada com inibidores de porcos-espinhos para o tratamento de carcinoma basocelular localmente avançado ou metástaseado. Os pacientes que inicialmente mostram uma boa resposta mas desenvolvem uma resistência secundária no decurso do tratamento são um desafio clínico. Isto é demonstrado pelo exemplo de um cidadão idoso que atingiu a fase de terapia de “melhores cuidados de apoio” três anos após o diagnóstico.
Nas pessoas de pele clara, o risco médio de desenvolvimento de carcinoma basocelular (BCC) ao longo da vida é estimado em 30% [1]. A metástase é muito rara em BCC e é reportada como sendo de 0,028 a 0,55%, embora todos os casos possam não ser registados [2,3]. A grande maioria dos BCC tem uma via de transdução de sinal de Porco-espinho anormal [4]. Os inibidores da via de sinalização de Hedgehog permitem uma terapia medicamentosa orientada para doentes com BCC metastático localmente avançado e sintomático, embora se possa desenvolver resistência durante o curso e a estratégia de tratamento deva ser adaptada. Mirjam Nägeli, MD, Médico Senior, Departamento de Dermatologia, Hospital Universitário de Zurique, descreveu o caso de um paciente que se apresentou na ala de urgências em 2019 devido a dores nas costas e as investigações posteriores levaram ao diagnóstico de BCC metastásico [5]. Como resultado, foi decidida uma estratégia de tratamento individualizado, utilizando vismodegib e sonidegib, entre outros (caixa).
Sequenciação de ADN: detecção de mutações no gene do ouriço-cacheiro
O paciente de 72 anos foi submetido pela primeira vez a uma biópsia. “A histologia mostrou um carcinoma basosquâmico exulcerado com diferenciação moderada do componente de células escamosas e evidência de componentes de carcinoma basocelular nodular e infiltrativo”, disse o conferencista [5]. As imagens mostraram metástase. “Por um lado, os gânglios linfáticos cervicais, por outro, também as metástases ósseas múltiplas, especialmente na glenóide da direita, bem como ao longo do esqueleto axial e pélvico” [5]. É por isso que o doente sofria de dores ósseas, explicou o Dr. Nägeli. O doente foi submetido a um teste de sequenciação da próxima geração aprovado pela FDA que identifica alterações genómicas em mais de 300 genes relacionados com o cancro. A análise do primarius scapular direito revelou uma carga de mutação tumoral de cerca de 20. A detecção de uma mutação no gene do porco espinho confirmou que se tratava de um carcinoma basocelular. Foi feita uma biópsia punctiforme a partir de uma metástase óssea da glenoide à direita e processada. “Isto também mostra a mutação do porco-espinho, pelo que as metástases ósseas são realmente do carcinoma basocelular”, explicou o Dr. Nägeli [5].
Resistência secundária ao inibidor da via de Hedgehog
O paciente foi inicialmente submetido a cirurgia plástica apesar das metástases ósseas. A imunoterapia foi administrada de acordo com o regime VAC* e o paciente recebeu o denosumab estabilizador ósseo. “Ao mesmo tempo, as metástases ósseas sintomáticas foram tratadas com radioterapia e o inibidor suavizado vismodegibe foi iniciado”, relatou o orador [5]. O paciente levou este último durante mais de um ano. O Vismodegibe é uma droga antineoplásica do grupo dos inibidores da via do porco-espinho (HHI), que inibe o receptor suavizado. Com esta terapia, houve uma resposta inicial e no curso uma “resposta mista”, razão pela qual a adição de itraconazol (2 semanas de regime on-off) foi iniciada. Como efeito secundário, o paciente perdeu 14 kg de peso corporal. Com os inibidores suavizados, o grande problema é a resistência devido à mutação suavizada, explicou o orador. Este foi o ponto de partida para a adição do medicamento triazol antifúngico itraconazol, que também actua como um inibidor de porcos-espinhos, mas ataca num local diferente e, portanto, tem um mecanismo de resistência diferente. O orador relata ter tido boas experiências e que a tolerância é geralmente boa, embora os valores hepáticos devam ser verificados regularmente.
* VAC = Vincristina + Actinomicina D + Ciclofosfamida ou Ifosfamida
Próximas etapas de tratamento: cetuximab, cemiplimab e mudar para outro inibidor de porcos-espinhos
Após um ano, houve uma progressão e a terapia com cetuximab foi iniciada por um total de seis meses. O cetuximab é um anticorpo monoclonal quimérico terapêutico do tipo IgG1, que bloqueia o receptor do factor de crescimento epidérmico ( EGFR). EGFR é expresso em BCC, o bloqueio EGFR pode levar à regressão de BCC [7]. Isto foi experimentado com sucesso no paciente, que tinha recebido cetuximab durante um total de 6-7 meses e que inicialmente mostrou uma resposta parcial. Uma vez que a hipomagnesemia ocorreu como um efeito secundário, o intervalo de infusões foi alargado para duas semanas. O Cemiplimab foi então utilizado [5]. Este anticorpo anti-PD-1 é aprovado na segunda linha na UE e tem uma taxa de resposta de aproximadamente 31% [6]. O paciente mostrou inicialmente uma boa resposta, depois uma resposta mista , e depois uma progressão e uma miocardite como efeito secundário. Posteriormente, a terapia foi mudada para o inibidor de porco-espinho sonidegibe e continuou durante um período de quatro meses. Relativamente à mudança de vismodegibe para sonidegibe, o Dr. Nägeli explicou que quase não há estudos, mas o sonidegibe pode ser doseado mais alto e estudos individuais indicam uma vantagem de uma mudança para certas mutações [5]. “O efeito é o mesmo para ambas as preparações, mas os mecanismos de resistência podem ser diferentes, dependendo da mutação”, explicou o orador. Finalmente, o paciente foi mudado para quimioterapia à base de platina (4 ciclos) e está actualmente a ser tratado de acordo com o regime de “melhores cuidados de apoio” [5].
Apesar das complicações, o balanço do tratamento é positivo
O doente desenvolveu anemia normocrómica crónica grave normocrómica e urosepsia na disfunção do stent tumoral à esquerda com E.coli/recorrente infecções do tracto urinário. Além disso, foi encontrada insuficiência renal aguda e crónica em ligação com metástases renais. Os efeitos secundários associados à terapia EGFR incluíram hipomagnesaemia grave, hipocalcemia, hipofosfatemia e erupção acneiforme [5]. Os eventos adversos associados à imunoterapia incluíam miocardite ligeira, hipotiroidismo subclínico e NSTEMI tipo 2 [5]. A miocardite foi tratada com cortisona (1 mg/kg pb) durante 2-3 meses e gradualmente ao longo do tempo. Sob esteróides sistémicos, o paciente desenvolveu uma SDRA grave com pneumonia por Pneumocystis Jirovecii, foi transferido para a UCI e entubado. Posteriormente, o doente recuperou e a terapia pôde ser continuada.
A paciente está actualmente relativamente bem, e o seu estado subjectivo é melhor do que os resultados de imagem (raio-X, TAC) sugerem. Não tem dores, vive em casa e percorre distâncias maiores com um andarilho. Actualmente, renunciar-se-iam a mais testes laboratoriais. É gratificante que após mais de três anos de metástase, ela esteja a sair-se bem nas circunstâncias e, portanto, acima do período de sobrevivência de dois anos publicado num jornal de 2014 por McCusker et al. tinham sido descritos em pacientes com metástases distantes, segundo o Dr. Nägeli [5,8].
Congresso: Congresso sobre cancro da pele / Grupo de Trabalho Oncologia Dermatológica
Literatura:
- Dessinioti C, et al.: Photochem Photobiol 2010; 481e91.86.
- Seidl-Philipp M, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7): 1021-1043.
- Rubin AI, Chen EH, Ratner D: N Engl J Med 2005; 353: 2262-2269.
- Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019; 9: 33-49.
- “Carcinoma basocelular termo-refractário”, Mirjam Nägeli, MD, Congresso Alemão do Cancro da Pele (ADO), Hannover, 15.09.2022
- Stratigos AJ, et al: Lancet Oncol 2021; 22(6): 848-857.
- Stelkovics E, et al: Histol Histopathol 2013;28(7): 941-954.
- Mc Cusker M, et al: Eur J Cancer 2014; 50: 774-783.
- Amakye D, et al: Nat Med 2014; 19: 1410-1422.
- Hung QD, et al: Oncotarget 2021; 12(20): 2089-2100.
- Ramelyte E, et al: Br J Dermatol 2021; 184(2): 359-361.
