Optimização da terapia L-dopa no início das flutuações de efeito

Levodopa (L-dopa) ainda é considerado o padrão de ouro no tratamento da doença de Parkinson. Entre estes, um bom controlo dos sintomas com uma elevada qualidade de vida pode ser alcançado para o paciente durante um longo período de tempo [1]. No entanto, após o sucesso terapêutico inicial, as flutuações de efeito são quase inevitáveis no decurso do tratamento. As consequências das complicações são principalmente flutuações motoras (MF) e discinesia.

Estado da arte na terapia de Parkinson

A doença de Parkinson é agora entendida como uma doença de espectro, o termo Parkinson abrange um grupo de doenças heterogéneas que têm um espectro diversificado de sintomas motores e não motores. Enquanto que os sintomas não motores – tais como distúrbios do sono, dor ou alterações de humor – costumavam ser referidos como sintomas secundários, hoje em dia é necessário afirmar que estes representam um dos principais problemas da doença de Parkinson, pelo menos a longo prazo. Estes sintomas mostram uma resposta variável à terapia de substituição dopaminérgica. Hoje em dia, presume-se que até 15% das doenças de Parkinson têm um historial genético (pelo menos como factor de risco para o desenvolvimento da doença de Parkinson). Há uma progressão variável da neurodegeneração e uma evolução clínica variável da doença – este facto torna particularmente difícil fazer previsões clínicas; há uma correlação fraca ou mesmo ausente entre o fenótipo clínico e a patologia. A tentativa clínica ou baseada em dados para identificar os subtipos de Parkinson, que depois permitem a estimativa do prognóstico para a clínica, falha frequentemente. Uma excepção é frequentemente a síndrome de Parkinson dominante de tremores, que normalmente tem um bom prognóstico [2]. Mesmo as síndromes monogenéticas de Parkinson podem variar no seu quadro clínico.

A base do tratamento de Parkinson até à data é a terapia de substituição dopaminérgica com levodopa, sempre em combinação com os inibidores de descarboxilase carbidopa ou benserazida. Os inibidores da descarboxilase inibem a degradação periférica da L-dopa e assim aumentam a sua biodisponibilidade [3]. A L-dopa é convertida em dopamina no cérebro e absorvida nos terminais dopaminérgicos, libertada como dopamina e estimula os receptores dopaminérgicos pós-sinápticos D1 e D2 em particular. Isto leva a que o circuito de controlo do córtex basal gânglios-motor-tálamo, que regula a função motora, seja restaurado à sua função fisiológica [4]. Se o sistema do circuito de controlo for estimulado com muito pouca dopamina, ocorre um efeito de travagem, enquanto que um excesso de dopamina tende a acelerar os movimentos. Esta é também a base para a ocorrência de discinesia ou distonia e distúrbios do movimento hipercinético. Além disso, a curta meia-vida da terapia de substituição da L-dopa, que leva à estimulação pulsátil não fisiológica dos receptores de dopamina, é responsável pela ocorrência de flutuações de efeito. Em última análise, as vesículas de dopamina que não estão bem preenchidas desempenham também um papel importante na ocorrência de flutuações de efeito.

Iniciar terapia

Em pacientes mais velhos >70 anos e/ou com comorbidade, o tratamento da doença de Parkinson é geralmente iniciado com levodopa. Os mais jovens e/ou aqueles sem comorbidades ou com sintomas ligeiros começam frequentemente o tratamento com um inibidor da MAO-B e/ou um agonista da dopamina (Fig. 1) [5,6]. Contudo, os pacientes que começam com um inibidor da MAO-B quase sempre precisam de L-dopa adicional no decurso do seu tratamento.

A vantagem dos agonistas da dopamina versus levodopa é que têm uma meia-vida mais longa e são disponibilizados ao cérebro de forma mais uniforme. No entanto, podem ocorrer efeitos secundários neuropsiquiátricos, sonolência diurna ou ataques súbitos de sono e edema. Especialmente a ocorrência de perturbações de controlo de impulsos é típica e deve ser evitada [6].

Quando a lua-de-mel terminar

Para além da anamnese com inquéritos específicos sobre flutuações de efeitos no paciente e no prestador de cuidados, podem ser utilizados questionários (Wearing-off Questionnaire de Mark Stacy et al.), que ajudam a detectar significativamente mais flutuações de efeitos do que aqueles que podem ser descobertos apenas através de perguntas. Nos últimos anos, foi demonstrado que a levodopatia, que parece ter tanto sucesso no início da doença (fase de lua-de-mel), acaba por ter um efeito desfavorável na função motora. A janela terapêutica para L-dopa está a tornar-se mais estreita devido à progressão da neurodegeneração e à sensibilização associada dos receptores dopaminérgicos. A doença de Parkinson é assim caracterizada por um curso neurodegenerativo natural, por um lado, e o seu tratamento torna-se adicionalmente complicado, por outro lado, uma vez que as complicações associadas à terapia ocorrem ao longo do tempo. Já um a dois anos após o início da levodopatia, as flutuações motoras são observadas em 20-30% dos pacientes, após 5 anos a proporção é mesmo de ≥50% [7].

À medida que a doença progride, há uma redução dos terminais dopaminérgicos no SNC. Outros tipos de neurónios que também são capazes de metabolizar levodopa têm de compensar isto, tais como os neurónios serotonérgicos. Estes neurónios produzem não só serotonina mas também dopamina, mas só podem reabsorver a serotonina, ou seja, a dopamina libertada permanece na fenda sináptica, acumula-se aí e leva a níveis de dopamina flutuantes e já não estáveis no striatum. Estes, por sua vez, levam a uma sensibilização dos receptores pós-sinápticos e dos neurónios dopaminérgicos pós-sinápticos a jusante, resultando em várias alterações, incluindo o aumento da sensibilidade do sistema motor com a ocorrência de discinesias. Além disso, existem também perturbações dos circuitos de controlo dopaminérgico de regulação cognitiva e emocional, que podem levar a perturbações psiquiátricas e comportamentais nos pacientes. Além disso, a patologia da alfa-sinucleína também se propaga a áreas não dopaminérgicas do núcleo cerebral e leva à sua disfunção (visão geral 1) .

Nenhum efeito modificador da levodopa

Um estudo holandês de 2019 apoiou que a levodopa não é nem neurotóxica nem neuroprotectora [8]. No desenho de início retardado, um grupo é tratado imediatamente e um grupo é tratado retardado com uma substância que se pensava ser modificadora da doença. Se houvesse uma terapia modificadora da doença, as curvas que indicam a progressão da doença deveriam ter sido compensadas em paralelo após uma utilização retardada. Em vez disso, as curvas convergiam: Houve um efeito sintomático – os pacientes do estudo descrito sobre levodopa tinham menos gravidade da doença na escala UPDRS (Fig. 2A) . O grupo com levodopa atrasada teve o mesmo efeito, mas mais tarde, e no final estavam todos ao mesmo nível. Isto também foi expresso em termos de qualidade de vida (Fig. 2B) – o atraso resultou em pacientes deste grupo terem uma pior qualidade de vida durante um período de tempo mais longo. Em termos de qualidade de vida e de redução dos sintomas, não há portanto razão para recusar a L-dopa aos pacientes. É a substância mais potente e é a substância que traz a melhor qualidade de vida nas fases iniciais. O uso retardado não tem qualquer vantagem no que diz respeito ao efeito da substância.

Em relação às complicações a longo prazo, um estudo durante um período de seguimento de até 14 anos investigou se o início com um agonista dopaminérgico vs. levodopa sozinho vs. selegilina proporciona um benefício a longo prazo [9]. Houve uma pequena vantagem da bromocriptina durante um curto período de tempo, mas esta desapareceu rapidamente, após o que não houve vantagem de eficácia para o agonista da dopamina em relação à terapia com levodopa na terapia a longo prazo. A maioria dos doentes precisa de levodopa após alguns anos de tratamento de qualquer forma. Também não houve diferenças na ocorrência de flutuações de efeito (especialmente a discinesia).

A qualidade de vida é retida

Os investigadores italianos, juntamente com os colegas do Gana, combinaram os casos de Parkinson da Itália e do país africano, com base no pressuposto de que na Europa, num sistema de saúde bem desenvolvido, as pessoas não atrasam a utilização de uma terapia, ao passo que no Gana isso não é garantido nesta forma [10]. Aí, os doentes com Parkinson não podem ser facilmente diagnosticados e a terapia também é atrasada devido à falta de neurologistas e de recursos financeiros.

Em relação ao presumível início da doença, compararam quanto tempo os doentes permaneceram sem diagnóstico, desde quando foram então tratados com levodopa em Itália ou no Gana, e quando finalmente ocorreram complicações secundárias como o desgaste ou a discinesia. Os doentes italianos tinham sido diagnosticados após uma média de 3,5 anos desde o início dos sintomas e receberam então L-dopa. A desgasificação ocorreu após cerca de 5,5 anos e meio. Os doentes ganenses, por outro lado, permaneceram sem diagnóstico durante muito tempo, seguido de um período de diagnóstico, durante o qual não receberam qualquer medicação (pressão para poupar dinheiro), até que a condição se agravou. Foi-lhes dada levodopa após uma média de 5,9 anos, mas o desgaste e a discinesia apareceram após apenas alguns meses. Poupar, portanto, apenas resultou numa fase de lua-de-mel muito curta, privando os pacientes de um período com uma boa qualidade de vida.

Não menos importante, os resultados deste estudo reforçaram a hipótese de que a extensão da neurodegeneração no estriato em particular é decisiva para quando ocorrem flutuações e discinesias relacionadas com a terapia L-dopa.

Combate a complicações motoras

As flutuações do motor (MF) estão associadas a uma pior qualidade de vida [11]. Como já foi mencionado, são causados em particular pelo efeito pulsátil da levodopa e quando a sua dosagem é demasiado elevada. Para contrariar isto, recomenda-se que a dose de L-dopa seja o mais baixa possível, com a maior duração de acção possível (estimulação dopaminérgica contínua, CDS) [12]. Uma opção para reduzir o MF é utilizar substâncias com estimulação do receptor de dopamina de acção prolongada como um suplemento ao L-dopa [13]. No entanto, existe um risco de efeitos secundários, com menos benefícios globais em termos de perturbações do movimento do que com a L-dopa.

O problema da libertação de dopamina: Na doença de Parkinson avançada, a capacidade de armazenamento de dopamina está esgotada, altos e baixos dos níveis plasmáticos de L-dopa levam mais rapidamente a discinesias e tempos mortos devido à falta de vesículas de dopamina. Para os profissionais, isto significa que a dose de levodopa não deve ser aumentada porque isto também aumenta o risco de discinesia, e que também se deve evitar um aumento da frequência da administração de L-dopa, uma vez que isto não altera o problema dos picos do nível de plasma sem ajuste da dose de levodopa (redução), com a influência adicional crescente das refeições no nível de levodopa.

A primeira flutuação motora no decurso da doença é frequentemente a chamada folga matinal, em que a eficácia da terapia já não é suficiente na segunda metade da noite ou na manhã [14]. A razão para isto é a diminuição da libertação de dopamina endógena (cerca de 40%) à noite devido ao ritmo circadiano [15]. medida que a doença progride, o desgaste também ocorre durante o dia, o que se deve à curta meia-vida da levodopa e à capacidade de armazenamento decrescente dos neurónios pré-sinápticos [16]. O início retardado da acção da levodopa (Delayed-On), resulta do esvaziamento gástrico retardado e da absorção intestinal limitada da levodopa. O off-time é, portanto, composto pelo Wearing-Off e o Delayed-On, pelo que o Delayed-On pode claramente predominar [6].

DDC, COMT e inibidores da MAO-B

Para optimizar o mecanismo de acção da levodopa, estão hoje disponíveis vários agentes potentes complementares: Inibidores de Dopa descarboxilase (inibidores DDC, carbidopa, benserazida), inibidores de catecol-O-metiltransferase (inibidores COMT, tolcapone, entacapone, opicapone) e inibidores de monoamina oxidase B (inibidores MAO-B, selegilina (não disponível na Suíça), rasagilina, safinamida) [17]. A dupla inibição com uma adição de um DDC mais um inibidor COMT à levodopa pode permitir uma redução de 30-50% na variabilidade do plasma [18]. Um efeito adicional bem-vindo da dupla inibição é também uma possível redução da dose de L-dopa, que está associada a uma redução do risco de MF.

Os principais objectivos terapêuticos na gestão do MF incluem uma mobilidade apelativa e consistente, a melhor liberdade possível dos sintomas motores e não motores, e a preservação da independência. Possíveis opções de ajustamento terapêutico para Wearing-Off incluem

• a administração de agonistas dopaministas,
• o fraccionamento mais forte das doses de L-dopa,
• a utilização de preparações de levodopa retardadoras (principalmente à noite) e
• a combinação com inibidores COMT ou inibidores da MAO-B [5].

Os inibidores COMT actuam como inibidores da descarboxilase na periferia: ao inibirem a catecol-O-metil transferase (COMT), evitam a degradação da levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) e assim aumentam a sua biodisponibilidade no plasma [6]. Em contraste com o entacapone e o opicapone, o tolcapone também tem um efeito menor no COMT no cérebro, embora hoje em dia seja apenas de importância secundária devido a uma potencial hepatotoxicidade. Os inibidores da MAO-B aumentam os níveis de dopamina striatal bloqueando a decomposição cerebral da dopamina através da monoaminooxidase B. No entanto, tal como descrito, é importante para a eficácia dos inibidores da MAO-B que esteja presente um suprimento mínimo de dopamina estriatal [6].

A escolha do inibidor COMT deve ser individual e adaptada à situação da doença do doente. É importante notar que o estatuto de aprovação também desempenha um papel: Opicapone e entacapone podem ser usados como terapia de adição à levodopa mais um inibidor de descarboxilase (DDCI) em pacientes com flutuações motoras de fim de dose [19,20]. A tolcapona, por outro lado, devido à sua toxicidade hepática, só é aprovada em combinação com levodopa mais um inibidor de descarboxilase em pacientes que têm flutuações na mobilidade e não respondem ou não podem tolerar outros inibidores de COMT [21].

O opicapone tem uma semi-vida muito curta de 1,0-1,4 h, mas uma longa duração de acção devido à longa semi-vida de inibição de >100 horas [22]. Após 24 h, a actividade de COMT ainda é reduzida em cerca de 65%. Esta duração de acção tem a vantagem de uma inibição COMT estável de longa duração e permite uma dose diária única, enquanto a tolcapone é tomada 3 vezes por dia e com entacapone mesmo até 6 doses por dia não são incomuns [22]. Atacapone também tem uma meia-vida curta (aproximadamente 2,5 h) e, adicionalmente, uma meia-vida de inibição curta, pelo que deve ser tomada em conjunto com cada dose de levodopa. Como o efeito da inibição do COMT varia devido à curta meia-vida, o entacapone, ao contrário do opicapone, corre o risco de reduzir o intervalo de variação dos níveis de levodopa abaixo do pretendido [6].

Os inibidores de COMT podem aumentar e suavizar os níveis de L-dopa no plasma. O ensaio STRIDE-PD duplo-cego e aleatorizado investigou, portanto, se o início da terapia combinada levodopa/carbidopa/entacapone (LCE) versus a terapia com levodopa/carbidopa sozinha poderia atrasar o início da discinesia, suavizando os níveis de efeito (estimulação pulsátil reduzida) [23]. No entanto, o ponto final primário do estudo não foi atingido: houve ainda um tempo significativamente mais curto para o início da discinesia (hazard ratio, HR, 1,29; p=0,04) e uma discinesia significativamente mais frequente (42% vs. 32%; p=0,02) nos doentes com LCE em comparação com os doentes com levodopa/carbidopa [24]. Além disso, não foram encontradas complicações motoras e discinesias associadas à duração da terapia de LD, mas sim a uma maior duração da doença e a doses mais elevadas de LD [10].

Para a utilização de inibidores COMT na prática, isto significa que a dose de levodopa só deve ser escolhida tão alta quanto for necessário para um efeito satisfatório. A dosagem deve ter em conta o sexo e o peso do paciente. Isto foi recentemente demonstrado num estudo de Ferreira et al. [26] (Fig. 3). Neste estudo, os autores conseguiram mostrar que os pacientes que receberam um opicapone adicional de 50 mg sob 5× 100 mg L-dopa/carbidopa tinham a farmacocinética mais estável e, portanto, provavelmente também a melhor estimulação contínua do receptor de dopamina sob 100-50-100-50-100 mg L-dopa/CD. A farmacocinética, ou seja, “picos e cochos” e 4× 100 mg LD/CD, parecia um pouco pior. Assim, a partir deste estudo, pode-se aprender que em alguns pacientes que recebem opicapone para sintomas de desgaste, o LD/CD deve ser reduzido e deve-se encontrar a distribuição óptima do LD/CD. Os dados dos ensaios clínicos mostram também que em doentes no início das flutuações motoras (MF <1 ano) e em fases menos avançadas da doença (fase Hoehn & Yahr <2,5), o tempo de inactividade é reduzido mais com opicapone do que, em média, nos ensaios [27]. Os controlos do paciente nas primeiras semanas após o início da terapia com um inibidor COMT são aconselháveis a fim de ajustar a dose de L-dopa, se necessário [6].

Conclusão

Levodopa é o padrão de ouro no tratamento da doença de Parkinson e é administrado a quase todos os doentes de Parkinson durante o curso da sua doença. No entanto, o desenvolvimento de flutuações motoras no âmbito desta terapia é comum. Para tratar estas flutuações, vários agentes (DDC, COMT e inibidores da MAO-B) estão disponíveis para ajudar a optimizar a terapia L-dopa. De particular destaque aqui é a capacidade dos inibidores COMT, especialmente demonstrada no recente estudo de Ferreira et al. com Opicapone [26], para suavizar o nível de plasma L-dopa e assim restaurar a estimulação dopaminérgica contínua. O ajustamento terapêutico mais adequado deve ser determinado individualmente.

Mensagens Take-Home

• A terapia da doença de Parkinson deve ser individualizada no que diz respeito ao efeito esperado sobre os sintomas incapacitantes.
• A probabilidade de efeitos adversos deve ser considerada, tendo em conta a idade do doente, o estádio da doença, doenças concomitantes e medicação concomitante.
• A selecção e escalada de medicamentos ou intervenções deve ser feita com o objectivo de manter um estado funcional óptimo durante o máximo de tempo possível (fase de lua-de-mel).
• A terapia a longo prazo com L-dopa está associada a flutuações em vigor, mas não há melhor opção de tratamento, pelo que não deve ser retida aos pacientes.

Literatura:

1. Oertel WH, Berardelli A, Bloem BR, et al: European handbook of neurological management 2011, vol. 1, 217-236.
2. Espay AJ, et al: Nat Rev Neurol 2019; 15: 189-190; doi: 10.1038/s41582-019-0153-9.
3. Tambasco N, Romoli R, Calabresi P.: Curr Neuropharmacol 2018; 16(8): 1239-1252.
4. Poewe W, et al: Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17013.
5. AWMF S3 Guideline Idiopathic Parkinson’s Disease 2016.
   Número de registo AWMF: 030-010
6. Jost WH, Buhmann C, Classen J, et al: The Neurologist 2022; 93: 1035-1045; doi: 10.1007/s00115-021-01237-3.
7. Stocchi F, Antonini A, Barone P, et al: Park Relat Disord 2014; 20: 204-211.
8. Verschuur CVM, et al: N Engl J Med 2019; 380: 315-324; doi: 10.1056/NEJMoa1809983.
9. 9. Katzenschlager R, et al: Neurology 2008; 71: 474-480.
10. Cilia R, et al: Brain 2014; 137: 2731-2742; doi: 10.1093/brain/awu195.
11. Hechtner MC, et al: Park Rel Rel Disord 2014; 20: 969-974.
12. Fahn S: J Neural Transm Transmissão Suppl 2006; 70: 419-426.
13. Olanow CW, et al: Mov Disord 2020; 35: 1731-1744.
14. Stocchi F, Coletti C, Bonassi S, et al: Eur J Neurol 2019; 26(5): 821-826.
15. Richter D, Bartig D, Jost WH, et al: J Neural Transmission 2019; 126(7): 879-888.
16. Chaudhuri KR, Poewe W, Brooks D: Mov Disord 2018; 33: 909-919.
17. Carta M, Carlsson T, Muñoz A, et al: Mov Disord 2010; 1: 174-179.
18. Cattaneo C, La Ferla R, Bonizzoni E, et al: J Parkinsons Dis 2015; 5(3): 475-481.
19. Orion Pharma, folheto da Comtess 2019.
20. Bial – Portela & Ca, Ongentys 2020 informação técnica.
21. 21 MEDA Pharma, folheto Tasmar 2020.
22. Rocha F, Almeida L, Falcão A, et al: Br J Clin Pharmacol 2013; 76(5): 763-775.
23. Seemann P: Synapse 2015; 69: 183-189.
24. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, et al: Ann Neurol 2010; 68(1): 18-27.
25. Olanow CW, et al: Mov Disord 2013; 28: 1064-1071.
26. Ferreira JJ, Poewe W, Rascol O, et al: Mov Disord 2022; 37(11): 2272-2283; doi: 10.1002/mds.29193.
27. Rocha JF, Ebersbach G, Lees A, et al: Frontiers in neurology 2021; 12: 754016; doi: 10.3389/fneur.2021.754016.
28. EMJ 2022; 7(4): 20-27; doi: 10.33590/emj/10022165.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 10–15.