Ottimizzazione della terapia con L-dopa all’inizio delle fluttuazioni dell’effetto

La levodopa (L-dopa) è ancora considerata il gold standard nel trattamento della malattia di Parkinson. Tra questi, è possibile ottenere un buon controllo dei sintomi con un’elevata qualità di vita per il paziente per un lungo periodo di tempo [1]. Tuttavia, dopo il successo terapeutico iniziale, le fluttuazioni dell’effetto sono quasi inevitabili nel corso del trattamento. Le conseguenze delle complicazioni sono principalmente le fluttuazioni motorie (MF) e la discinesia.

Stato dell’arte nella terapia del Parkinson

La malattia di Parkinson è oggi intesa come una malattia a spettro; il termine Parkinson comprende un gruppo di malattie eterogenee che presentano uno spettro diversificato di sintomi motori e non motori. Mentre i sintomi non motori – come i disturbi del sonno, il dolore o i cambiamenti d’umore – un tempo venivano definiti sintomi secondari, oggi si deve affermare che questi rappresentano uno dei problemi principali della malattia di Parkinson, almeno nel decorso a lungo termine. Questi sintomi mostrano una risposta variabile alla terapia sostitutiva dopaminergica. Oggi si presume che fino al 15% delle malattie di Parkinson abbia un background genetico (almeno come fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Parkinson). C’è una progressione variabile della neurodegenerazione e un decorso clinico variabile della malattia – questo fatto rende particolarmente difficile fare previsioni cliniche; c’è una correlazione debole o addirittura assente tra il fenotipo clinico e la patologia. Il tentativo clinico o basato sui dati di identificare i sottotipi di Parkinson, che poi permettono di stimare la prognosi per la clinica, spesso fallisce. Un’eccezione è spesso la sindrome di Parkinson dominante il tremore, che di solito ha una buona prognosi [2]. Anche le sindromi di Parkinson mono-genetiche possono variare nel loro quadro clinico.

La base del trattamento del Parkinson fino ad oggi è la terapia sostitutiva dopaminergica con levodopa, sempre in combinazione con gli inibitori della decarbossilasi carbidopa o benserazide. Gli inibitori della decarbossilasi inibiscono la degradazione periferica della L-dopa e quindi ne aumentano la biodisponibilità [3]. La L-dopa viene convertita in dopamina nel cervello e assorbita nei terminali dopaminergici, viene rilasciata come dopamina e stimola i recettori postsinaptici della dopamina, in particolare D1 e D2. Questo porta al ripristino della funzione fisiologica del circuito di controllo ganglia basale-corteccia motoria-talamo, che regola la funzione motoria [4]. Se il sistema del circuito di controllo viene stimolato con una quantità troppo bassa di dopamina, si verifica un effetto frenante, mentre un eccesso di dopamina tende ad accelerare i movimenti. Questo è anche alla base della comparsa di discinesia o distonia e di disturbi del movimento ipercinetici. Inoltre, la breve emivita della terapia sostitutiva con L-dopa, che porta a una stimolazione pulsatile non fisiologica dei recettori della dopamina, è responsabile della comparsa di fluttuazioni dell’effetto. In definitiva, anche le vescicole di dopamina, che non sono ben riempite, svolgono un ruolo importante nello sviluppo delle fluttuazioni degli effetti.

Inizio della terapia

Nei pazienti anziani >70 anni e/o in quelli con comorbilità, il trattamento della malattia di Parkinson viene solitamente iniziato con la levodopa. Le persone più giovani e/o quelle senza comorbidità o con sintomi lievi spesso iniziano il trattamento con un inibitore MAO-B e/o un agonista della dopamina (Fig. 1) [5,6]. Tuttavia, i pazienti che iniziano con un inibitore della MAO-B hanno quasi sempre bisogno di ulteriore L-dopa nel corso del trattamento.

Il vantaggio degli agonisti della dopamina rispetto alla levodopa è che hanno un’emivita più lunga e vengono resi disponibili al cervello in modo più uniforme. Tuttavia, possono verificarsi effetti collaterali neuropsichiatrici, sonnolenza diurna o attacchi di sonno improvvisi ed edema. Soprattutto la comparsa di disturbi del controllo degli impulsi è tipica e deve essere evitata [6].

Quando la luna di miele è finita

Oltre all’anamnesi con domande mirate sulle fluttuazioni dell’effetto nel paziente e nel caregiver, si possono utilizzare dei questionari (Wearing-off Questionnaire di Mark Stacy et al.), che aiutano a rilevare un numero significativamente maggiore di fluttuazioni dell’effetto rispetto a quanto si può scoprire con le sole domande. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che la terapia con levodopa, che sembra avere tanto successo all’inizio della malattia (fase della luna di miele), alla fine ha un effetto sfavorevole sulla funzione motoria. La finestra terapeutica della L-dopa si sta restringendo a causa della progressione della neurodegenerazione e della sensibilizzazione associata dei recettori della dopamina. La malattia di Parkinson è quindi caratterizzata da un decorso neurodegenerativo naturale, da un lato, e il suo trattamento diventa ulteriormente complicato, dall’altro, poiché le complicazioni associate alla terapia si verificano nel tempo. Già dopo uno o due anni dall’inizio della terapia con levodopa, si osservano fluttuazioni motorie nel 20-30% dei pazienti, mentre dopo 5 anni la percentuale è addirittura ≥50% [7].

Con il progredire della malattia, si verifica una riduzione dei terminali dopaminergici nel sistema nervoso centrale. Altri tipi di neuroni che sono in grado di metabolizzare la levodopa devono compensare questa situazione, come i neuroni serotoninergici. Questi neuroni producono non solo serotonina ma anche dopamina, ma possono riassorbire solo la serotonina, cioè la dopamina rilasciata rimane nella fessura sinaptica, vi si accumula e porta a livelli di dopamina fluttuanti e non più stabili nello striato. Questi, a loro volta, portano a una sensibilizzazione dei recettori postsinaptici e dei neuroni dopaminergici postsinaptici a valle, con conseguenti vari cambiamenti, tra cui una maggiore sensibilità nel sistema motorio con la comparsa di discinesie. Inoltre, ci sono anche disturbi dei circuiti di controllo dopaminergico della regolazione cognitiva ed emotiva, che possono portare a disturbi psichiatrici e comportamentali nei pazienti. Inoltre, la patologia dell’alfa-sinucleina si diffonde anche alle aree centrali non dopaminergiche del cervello e porta alla loro disfunzione (panoramica 1) .

Nessun effetto modificante la malattia da parte della levodopa

Uno studio olandese del 2019 ha sostenuto che la levodopa non è né neurotossica né neuroprotettiva [8]. Nel disegno ad avvio ritardato, un gruppo viene trattato immediatamente e un altro viene trattato in ritardo con una sostanza ritenuta modificante la malattia. Se c’era una terapia modificante la malattia, le curve che indicano la progressione della malattia avrebbero dovuto essere compensate in parallelo dopo l’uso ritardato. Invece, le curve convergevano: C’era un effetto sintomatico – i pazienti dello studio descritto con levodopa avevano una minore gravità della malattia sulla scala UPDRS (Fig. 2A) . Il gruppo con levodopa ritardata ha avuto lo stesso effetto, ma più tardi, e alla fine erano tutti allo stesso livello. Questo è stato espresso anche in termini di qualità di vita (Fig. 2B): il ritardo ha fatto sì che i pazienti di questo gruppo avessero una qualità di vita peggiore per un periodo di tempo più lungo. In termini di qualità di vita e di riduzione dei sintomi, non c’è quindi motivo di negare la L-dopa ai pazienti. È la sostanza più potente ed è quella che porta la migliore qualità di vita nelle fasi iniziali. L’uso ritardato non comporta alcun vantaggio per quanto riguarda l’effetto della sostanza.

Per quanto riguarda le complicazioni a lungo termine, uno studio su un periodo di follow-up fino a 14 anni ha esaminato se l’inizio con un agonista della dopamina rispetto alla levodopa da sola o alla selegilina fornisca un beneficio a lungo termine [9]. C’è stato un piccolo vantaggio della bromocriptina per un breve periodo di tempo, ma questo è scomparso rapidamente, dopodiché non c’è stato alcun vantaggio di efficacia per l’agonista della dopamina rispetto alla terapia con levodopa nella terapia a lungo termine. La maggior parte dei pazienti ha comunque bisogno di levodopa dopo alcuni anni di trattamento. Inoltre, non ci sono state differenze nel verificarsi delle fluttuazioni degli effetti (soprattutto la discinesia).

La qualità della vita è negata

I ricercatori italiani, insieme ai colleghi del Ghana, hanno abbinato i casi di Parkinson dell’Italia e del Paese africano, partendo dal presupposto che in Europa, in un sistema sanitario ben sviluppato, le persone non ritardano l’uso di una terapia, mentre in Ghana questo non è garantito in questa forma [10]. Lì, i pazienti con Parkinson non possono essere facilmente diagnosticati e la terapia viene ritardata a causa della mancanza di neurologi e di risorse finanziarie.

In relazione al presunto esordio della malattia, hanno confrontato il tempo in cui i pazienti sono rimasti senza diagnosi, dal momento in cui sono stati trattati con levodopa in Italia o in Ghana, e il momento in cui si sono verificate le complicazioni secondarie, come l’esaurimento o la discinesia. I pazienti italiani hanno ricevuto la diagnosi dopo una media di 3,5 anni dalla comparsa dei sintomi e hanno ricevuto la L-dopa. L’usura si è verificata dopo circa 5,5 anni. I pazienti ghanesi, invece, sono rimasti senza diagnosi per un periodo molto lungo, seguito da un periodo di diagnosi, durante il quale non hanno ricevuto alcun farmaco (pressione per risparmiare denaro), fino a quando la condizione è peggiorata. A loro è stata somministrata la levodopa dopo una media di 5,9 anni, ma l’esaurimento e la discinesia sono comparsi dopo pochi mesi. Il risparmio, quindi, ha fatto sì che la fase di luna di miele fosse molto breve, privando i pazienti di un periodo con una buona qualità di vita.

Non da ultimo, i risultati di questo studio hanno rafforzato l’ipotesi che l’entità della neurodegenerazione nello striato in particolare sia decisiva per quando si verificano fluttuazioni e discinesie in relazione alla terapia con L-dopa.

Contrastare le complicazioni motorie

Le fluttuazioni motorie (MF) sono associate a una peggiore qualità della vita [11]. Come già detto, sono causati in particolare dall’effetto pulsatile della levodopa e quando il suo dosaggio è troppo elevato. Per contrastare questo, si raccomanda di impostare la dose di L-dopa il più bassa possibile, con la durata d’azione più lunga possibile (stimolazione dopaminergica continua, CDS) [12]. Un’opzione per ridurre la MF è quella di utilizzare sostanze con stimolazione dei recettori della dopamina ad azione prolungata come aggiunta alla L-dopa [13]. Tuttavia, esiste un rischio di effetti collaterali, con minori benefici complessivi in termini di disturbi del movimento rispetto alla L-dopa.

Il problema del rilascio di dopamina: nella malattia di Parkinson avanzata, la capacità di immagazzinamento della dopamina è esaurita, gli alti e bassi dei livelli plasmatici di L-dopa portano più rapidamente alle discinesie e ai tempi morti a causa della mancanza di vescicole di dopamina. Per i medici, questo significa che la dose di levodopa non deve essere aumentata, perché questo aumenta anche il rischio di discinesia, e che si deve evitare anche un aumento della frequenza di somministrazione della L-dopa, perché questo non cambia il problema dei picchi del livello plasmatico senza l’aggiustamento della dose di levodopa (riduzione), con l’ulteriore influenza crescente dei pasti sul livello di levodopa.

La prima fluttuazione motoria nel corso della malattia è spesso il cosiddetto early morning off, in cui l’efficacia della terapia non è più sufficiente nella seconda metà della notte o al mattino [14]. Il motivo è la diminuzione del rilascio endogeno di dopamina (circa il 40%) durante la notte, a causa del ritmo circadiano [15]. Con il progredire della malattia, l’esaurimento si verifica anche durante il giorno, a causa della breve emivita della levodopa e della diminuzione della capacità di immagazzinamento dei neuroni presinaptici [16]. L’insorgenza ritardata dell’azione della levodopa (Delayed-On) deriva dal ritardo dello svuotamento gastrico e dal limitato assorbimento intestinale della levodopa. Il tempo di spegnimento è quindi composto dal Wearing-Off e dal Delayed-On, dove il Delayed-On può chiaramente predominare [6].

Inibitori DDC, COMT e MAO-B

Per ottimizzare il meccanismo d’azione della levodopa, oggi sono disponibili diversi agenti potenti complementari: Inibitori della decarbossilasi della dopa (inibitori della DDC, carbidopa, benserazide), inibitori della catecolo-O-metiltransferasi (inibitori della COMT, tolcapone, entacapone, opicapone) e inibitori della monoamino ossidasi B (inibitori della MAO-B, selegilina (non disponibile in Svizzera), rasagilina, safinamide) [17]. La doppia inibizione con l’aggiunta di una DDC più un inibitore della COMT alla levodopa può consentire una riduzione del 30-50% della variabilità plasmatica [18]. Un gradito effetto aggiuntivo della doppia inibizione è anche una possibile riduzione della dose di L-dopa, che è associata a una riduzione del rischio di MF.

Gli obiettivi terapeutici principali nella gestione della MF includono una mobilità gradevole e costante, la migliore libertà possibile dai sintomi motori e non motori e la conservazione dell’indipendenza. Le possibili opzioni di aggiustamento della terapia per il Wearing-Off includono

• la somministrazione di agonisti della dopamina,
• il frazionamento più forte delle dosi di L-dopa,
• l’uso di preparati ritardanti a base di levodopa (soprattutto di notte) e
• in combinazione con gli inibitori della COMT o gli inibitori della MAO-B [5].

Gli inibitori della COMT agiscono come gli inibitori della decarbossilasi nella periferia: inibendo la catecol-O-metil transferasi (COMT), impediscono la degradazione della levodopa in 3-O-metildopa (3-OMD) e quindi aumentano la sua biodisponibilità nel plasma [6]. A differenza dell’entacapone e dell’opicapone, il tolcapone ha anche un effetto minore sulla COMT nel cervello, sebbene oggi sia solo di secondaria importanza a causa della potenziale epatotossicità. Gli inibitori MAO-B aumentano i livelli di dopamina striatale bloccando la scomposizione cerebrale della dopamina attraverso la monoaminoossidasi B. Come descritto, tuttavia, per l’efficacia degli inibitori MAO-B è importante che sia presente un apporto minimo di dopamina striatale [6].

La scelta dell’inibitore della COMT deve essere individuale e adattata alla situazione patologica del paziente. È importante notare che anche lo stato di approvazione gioca un ruolo: Opicapone ed entacapone possono essere utilizzati come terapia aggiuntiva alla levodopa più un inibitore della decarbossilasi (DDCI) nei pazienti con fluttuazioni motorie a fine dose [19,20]. Il tolcapone, invece, a causa della sua tossicità epatica, è approvato solo in combinazione con levodopa più un inibitore della decarbossilasi nei pazienti che presentano fluttuazioni della mobilità e non rispondono o non possono tollerare altri inibitori della COMT [21].

L’opicapone ha un’emivita molto breve di 1,0-1,4 ore, ma una lunga durata d’azione dovuta alla lunga emivita di inibizione di >100 ore [22]. Dopo 24 ore, l’attività della COMT è ancora ridotta di circa il 65%. Questa durata d’azione ha il vantaggio di un’inibizione stabile e duratura delle COMT e consente una dose singola giornaliera, mentre il tolcapone viene assunto 3 volte al giorno e con l’entacapone non sono rare le dosi fino a 6 al giorno [22]. Entacapone ha anche un’emivita breve (circa 2,5 h) e inoltre un’emivita di inibizione breve e deve quindi essere assunto insieme a ogni dose di levodopa. Poiché l’effetto dell’inibizione della COMT varia a causa della breve emivita, l’entacapone, a differenza dell’opicapone, rischia di ridurre il range di variazione dei livelli di levodopa meno di quanto previsto [6].

Gli inibitori della COMT possono aumentare e regolare i livelli plasmatici di L-dopa. Lo studio STRIDE-PD, randomizzato e in doppio cieco, ha quindi analizzato se l’inizio della terapia combinata levodopa/carbidopa/entacapone (LCE) rispetto alla sola terapia con levodopa/carbidopa potesse ritardare l’insorgenza della discinesia, attenuando i livelli di effetto (riduzione della stimolazione pulsatile) [23]. Tuttavia, l’endpoint primario dello studio non è stato raggiunto: c’è stato anche un tempo significativamente più breve per l’insorgenza della discinesia (hazard ratio, HR, 1,29; p=0,04) e una discinesia significativamente più frequente (42% vs. 32%; p=0,02) nei pazienti in terapia con LCE rispetto a quelli in terapia con levodopa/carbidopa [24]. Inoltre, le complicazioni motorie e le discinesie non sono risultate associate alla durata della terapia con LD, ma a una durata maggiore della malattia e a dosi più elevate di LD [10].

Per l’uso degli inibitori della COMT nella pratica, ciò significa che la dose di levodopa deve essere scelta solo nella misura necessaria per ottenere un effetto soddisfacente. Il dosaggio deve tenere conto del sesso e del peso del paziente. Questo è stato recentemente dimostrato in uno studio di Ferreira et al. [26] (Fig. 3). In questo studio, gli autori sono riusciti a dimostrare che i pazienti che hanno ricevuto un supplemento di 50 mg di opicapone sotto 5× 100 mg di L-dopa/carbidopa hanno avuto la farmacocinetica più stabile e quindi probabilmente anche la migliore stimolazione continua del recettore della dopamina sotto 100-50-100-50-100 mg di L-dopa/CD. La farmacocinetica, cioè i “picchi e le code” e il LD/CD 4× 100 mg sembravano un po’ peggiorati. Quindi, da questo studio, si può apprendere che in alcuni pazienti che ricevono l’opicapone per i sintomi da usura, la LD/CD deve essere ridotta e si deve trovare la distribuzione ottimale della LD/CD. I dati degli studi clinici mostrano anche che nei pazienti all’inizio delle fluttuazioni motorie (MF <1 anno) e negli stadi meno avanzati della malattia (stadio di Hoehn & Yahr <2,5), il tempo di inattività si riduce maggiormente con l’opicapone rispetto alla media degli studi [27]. È consigliabile sottoporre il paziente a controlli nelle prime settimane dopo l’inizio della terapia con un inibitore della COMT, al fine di regolare la dose di L-dopa, se necessario [6].

Conclusione

La levodopa è il gold standard nel trattamento della malattia di Parkinson e viene somministrata a quasi tutti i pazienti con Parkinson nel corso della malattia. Tuttavia, lo sviluppo di fluttuazioni motorie con questa terapia è comune. Per trattare queste fluttuazioni, sono disponibili diversi agenti (inibitori DDC, COMT e MAO-B) che aiutano a ottimizzare la terapia con L-dopa. Di particolare rilievo è la capacità degli inibitori della COMT, dimostrata soprattutto nel recente studio di Ferreira et al. con Opicapone [26], per regolare il livello plasmatico di L-dopa e ripristinare così la stimolazione dopaminergica continua. La regolazione terapeutica più adatta deve essere determinata individualmente.

Messaggi da portare a casa

• La terapia della malattia di Parkinson deve essere personalizzata in base all’effetto atteso sui sintomi invalidanti.
• La probabilità di effetti avversi deve essere considerata, tenendo conto dell’età del paziente, dello stadio della malattia, delle malattie concomitanti e dei farmaci concomitanti.
• La selezione e l’aumento dei farmaci o degli interventi devono essere effettuati con l’obiettivo di mantenere uno stato funzionale ottimale il più a lungo possibile (fase di luna di miele).
• La terapia a lungo termine con L-dopa è associata a fluttuazioni dell’effetto, tuttavia non esiste un’opzione terapeutica migliore e quindi non dovrebbe essere negata ai pazienti.

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