La levodopa sigue considerándose el patrón oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Entre ellos, se puede conseguir un buen control de los síntomas con una alta calidad de vida para el paciente durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, tras el éxito terapéutico inicial, las fluctuaciones del efecto son casi inevitables en el curso del tratamiento. ¿Qué se puede hacer? |
La levodopa (L-dopa) sigue considerándose el patrón oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Entre ellos, se puede conseguir un buen control de los síntomas con una alta calidad de vida para el paciente durante un largo periodo de tiempo [1]. Sin embargo, tras el éxito terapéutico inicial, las fluctuaciones del efecto son casi inevitables en el curso del tratamiento. Las consecuencias de las complicaciones son principalmente las fluctuaciones motoras (MF) y la discinesia.
Lo último en terapia para el Parkinson
La enfermedad de Parkinson se entiende ahora como una enfermedad de espectro, el término Parkinson engloba un grupo de enfermedades heterogéneas que presentan un espectro diverso de síntomas motores y no motores. Mientras que los síntomas no motores -como las alteraciones del sueño, el dolor o los cambios de humor- solían denominarse síntomas secundarios, hoy en día debe afirmarse que representan uno de los principales problemas de la enfermedad de Parkinson, al menos en su curso a largo plazo. Estos síntomas muestran una respuesta variable a la terapia de sustitución dopaminérgica. Hoy en día, se supone que hasta un 15% de las enfermedades de Parkinson tienen un trasfondo genético (al menos como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson). Existe una progresión variable de la neurodegeneración y un curso clínico variable de la enfermedad – este hecho hace especialmente difícil hacer predicciones clínicas; existe una correlación débil o incluso ausente entre el fenotipo clínico y la patología. El intento clínico o basado en datos de identificar los subtipos de Parkinson, que luego permiten estimar el pronóstico para la clínica, suele fracasar. Una excepción suele ser el síndrome de Parkinson dominante por temblores, que suele tener un buen pronóstico [2]. Incluso los síndromes de Parkinson monogenéticos pueden variar en su cuadro clínico.
La base del tratamiento del Parkinson hasta la fecha es la terapia de sustitución dopaminérgica con levodopa, siempre en combinación con los inhibidores de la descarboxilasa carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la descarboxilasa inhiben la degradación periférica de la L-dopa y aumentan así su biodisponibilidad [3]. La L-dopa se convierte en dopamina en el cerebro y se absorbe en las terminales dopaminérgicas, se libera en forma de dopamina y estimula los receptores postsinápticos de dopamina D1 y D2 en particular. Esto conduce a que el circuito de control ganglio basal-corteza motora-tálamo, que regula la función motora, recupere su función fisiológica [4]. Si el sistema del circuito de control se estimula con muy poca dopamina, se produce un efecto de frenado, mientras que un exceso de dopamina tiende a acelerar los movimientos. Ésta es también la base de la aparición de la discinesia o distonía y de los trastornos hipercinéticos del movimiento. Además, la corta vida media de la terapia de sustitución con L-dopa, que conduce a una estimulación pulsátil no fisiológica de los receptores de dopamina, es responsable de la aparición de fluctuaciones en el efecto. En última instancia, las vesículas de dopamina, que no están bien llenas, también desempeñan un papel importante en el desarrollo de las fluctuaciones del efecto.
Inicio de la terapia
En pacientes mayores >70 años y/o aquellos con comorbilidad, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson suele iniciarse con levodopa. Las personas más jóvenes y/o sin comorbilidades o con síntomas leves suelen iniciar el tratamiento con un inhibidor de la MAO-B y/o un agonista dopaminérgico (Fig. 1) [5,6]. Sin embargo, los pacientes que empiezan con un inhibidor de la MAO-B casi siempre necesitan L-dopa adicional en el curso de su tratamiento.

La ventaja de los agonistas dopaminérgicos frente a la levodopa es que tienen una semivida más larga y se ponen a disposición del cerebro de forma más uniforme. Sin embargo, pueden aparecer efectos secundarios neuropsiquiátricos, somnolencia diurna o ataques repentinos de sueño y edema. Especialmente la aparición de trastornos del control de los impulsos es típica y debe evitarse [6].
Cuando termine la luna de miel
Además de la anamnesis con preguntas específicas sobre las fluctuaciones del efecto en el paciente y el cuidador, se pueden utilizar cuestionarios (Cuestionario de desgaste de Mark Stacy et al.), que ayudan a detectar muchas más fluctuaciones del efecto de las que se pueden averiguar sólo con el interrogatorio. En los últimos años se ha demostrado que la terapia con levodopa, que parece tener tanto éxito al principio de la enfermedad (fase de luna de miel), tiene a la larga un efecto desfavorable sobre la función motora. La ventana terapéutica de la L-dopa es cada vez más estrecha debido a la progresión de la neurodegeneración y la sensibilización asociada de los receptores de dopamina. Así pues, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por un curso neurodegenerativo natural, por un lado, y su tratamiento se complica aún más, por otro, ya que con el tiempo se producen complicaciones asociadas a la terapia. Ya uno o dos años después del inicio de la terapia con levodopa, se observan fluctuaciones motoras en el 20-30% de los pacientes, después de 5 años la proporción es incluso ≥50% [7].
A medida que la enfermedad progresa, se produce una reducción de las terminales dopaminérgicas en el SNC. Otros tipos de neuronas que también son capaces de metabolizar la levodopa tienen que compensarlo, como las neuronas serotoninérgicas. Estas neuronas producen no sólo serotonina sino también dopamina, pero sólo pueden reabsorber serotonina, es decir, la dopamina liberada permanece en la hendidura sináptica, se acumula allí y da lugar a niveles fluctuantes y ya no estables de dopamina en el cuerpo estriado. Éstas, a su vez, provocan una sensibilización de los receptores postsinápticos y de las neuronas dopaminérgicas postsinápticas descendentes, lo que da lugar a diversos cambios, entre ellos un aumento de la sensibilidad en el sistema motor con la aparición de discinesias. Además, también se producen alteraciones de los circuitos de control dopaminérgico de la regulación cognitiva y emocional, que pueden provocar trastornos psiquiátricos y conductuales en los pacientes. Además, la patología de la alfa-sinucleína también se extiende a las zonas centrales no dopaminérgicas del cerebro y provoca su disfunción (resumen 1) .

Sin efecto modificador de la enfermedad por la levodopa
Un estudio holandés de 2019 respaldó que la levodopa no es neurotóxica ni neuroprotectora [8]. En el diseño de inicio retardado, un grupo recibe un tratamiento inmediato y otro recibe un tratamiento retardado con una sustancia que se creía modificadora de la enfermedad. Si existía una terapia modificadora de la enfermedad, las curvas que indican la progresión de la enfermedad deberían haberse desplazado en paralelo tras el retraso en su uso. En cambio, las curvas convergieron: Hubo un efecto sintomático: los pacientes del estudio descrito con levodopa tenían menos gravedad de la enfermedad en la escala UPDRS (Fig. 2A) . El grupo con levodopa retardada tuvo el mismo efecto, pero más tardío, y al final todos estaban al mismo nivel. Esto también se expresó en términos de calidad de vida (Fig. 2B ): el retraso hizo que los pacientes de este grupo tuvieran una peor calidad de vida durante un periodo de tiempo más largo. En términos de calidad de vida y reducción de los síntomas, no existe por tanto ninguna razón para negar la L-dopa a los pacientes. Es la sustancia más potente y es la que aporta la mejor calidad de vida en las primeras etapas. El uso retardado no tiene ninguna ventaja con respecto al efecto de la sustancia.

En cuanto a las complicaciones a largo plazo, un estudio realizado durante un periodo de seguimiento de hasta 14 años investigó si la iniciación con un agonista dopaminérgico frente a la levodopa sola frente a la selegilina proporciona un beneficio a largo plazo [9]. Hubo una pequeña ventaja de la bromocriptina durante un corto periodo de tiempo, pero ésta desapareció rápidamente, tras lo cual no hubo ninguna ventaja de eficacia para el agonista dopaminérgico sobre la terapia con levodopa en la terapia a largo plazo. De todos modos, la mayoría de los pacientes necesitan levodopa tras unos años de tratamiento. Tampoco hubo diferencias en la aparición de fluctuaciones de los efectos (especialmente la discinesia).
Se retiene la calidad de vida
Investigadores italianos, junto con colegas de Ghana, emparejaron casos de Parkinson de Italia y del país africano, partiendo de la base de que en Europa, en un sistema sanitario bien desarrollado, la gente no retrasa el uso de una terapia, mientras que en Ghana esto no está garantizado de esta forma [10]. Allí, los pacientes de Parkinson no pueden ser diagnosticados fácilmente y la terapia también se retrasa debido a la falta de neurólogos y de recursos financieros.
En relación con el presunto inicio de la enfermedad, compararon cuánto tiempo permanecieron los pacientes sin diagnosticar, desde que fueron tratados con levodopa en Italia o Ghana, y cuándo se produjeron finalmente complicaciones secundarias como el desgaste o la discinesia. Los pacientes italianos habían sido diagnosticados tras una media de 3,5 años desde el inicio de los síntomas y se les administró L-dopa. El desgaste se produjo al cabo de unos 5,5 años. Los pacientes ghaneses, por su parte, permanecieron sin diagnosticar durante mucho tiempo, seguido de un periodo de diagnóstico, durante el cual no recibieron ninguna medicación (presión para ahorrar dinero), hasta que la enfermedad empeoró. Se les administró levodopa después de una media de 5,9 años, pero el desgaste y la discinesia aparecieron al cabo de pocos meses. Por lo tanto, ahorrar sólo conseguía que la fase de luna de miel fuera muy corta, privando a los pacientes de un periodo con una buena calidad de vida.
No menos importante, los resultados de este estudio han reforzado la suposición de que el alcance de la neurodegeneración en el cuerpo estriado en particular es decisivo para cuando se producen fluctuaciones y discinesias en relación con la terapia con L-dopa.

Contrarrestar las complicaciones motrices
Las fluctuaciones motoras (MF) se asocian a una peor calidad de vida [11]. Como ya se ha mencionado, están provocados en particular por el efecto pulsátil de la levodopa y cuando su dosificación es demasiado elevada. Para contrarrestarlo, se recomienda fijar la dosis de L-dopa lo más baja posible, con la mayor duración de acción posible (estimulación dopaminérgica continua, EDC) [12]. Una opción para reducir la MF es utilizar sustancias con estimulación de los receptores dopaminérgicos de acción prolongada como complemento de la L-dopa [13]. Sin embargo, existe un riesgo de efectos secundarios, con menos beneficios globales en términos de trastornos del movimiento que con la L-dopa.
El problema de la liberación de dopamina: En la enfermedad de Parkinson avanzada, la capacidad de almacenamiento de dopamina se agota, las subidas y bajadas de los niveles plasmáticos de L-dopa provocan más rápidamente discinesias y tiempos muertos debido a la falta de vesículas de dopamina. Para los profesionales, esto significa que no debe aumentarse la dosis de levodopa porque esto también aumenta el riesgo de discinesia, y que también debe evitarse un aumento de la frecuencia de administración de L-dopa, ya que esto no cambia el problema de los picos de los niveles plasmáticos sin ajuste (reducción) de la dosis de levodopa, con la influencia adicional cada vez mayor de las comidas en el nivel de levodopa.
La primera fluctuación motora en el curso de la enfermedad suele ser el llamado “early morning off”, en el que la eficacia de la terapia deja de ser suficiente en la segunda mitad de la noche o por la mañana [14]. La razón es la disminución de la liberación de dopamina endógena (aproximadamente un 40%) por la noche debido al ritmo circadiano [15]. A medida que la enfermedad progresa, el desgaste también se produce durante el día, lo que se debe a la corta vida media de la levodopa y a la decreciente capacidad de almacenamiento de las neuronas presinápticas [16]. El inicio de acción retardado de la levodopa (Delayed-On), es el resultado de un vaciado gástrico retardado y una absorción intestinal limitada de la levodopa. El tiempo de desconexión se compone, por tanto, del tiempo de desgaste y del tiempo de retardo, pudiendo predominar claramente el tiempo de retardo [6].
Inhibidores DDC, COMT y MAO-B
Para optimizar el mecanismo de acción de la levodopa, hoy en día se dispone de una serie de potentes agentes complementarios: Inhibidores de la dopa descarboxilasa (inhibidores de la DDC, carbidopa, benserazida), inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (inhibidores de la COMT, tolcapona, entacapona, opicapona) e inhibidores de la monoaminooxidasa B (inhibidores de la MAO-B, selegilina (no disponible en Suiza), rasagilina, safinamida) [17]. La inhibición dual con una adición de un DDC más un inhibidor de la COMT a la levodopa puede permitir una reducción del 30-50% de la variabilidad plasmática [18]. Un efecto adicional bienvenido de la inhibición dual es también una posible reducción de la dosis de L-dopa, que se asocia a una reducción del riesgo de MF.
Los principales objetivos terapéuticos en el tratamiento de la MF incluyen una movilidad atractiva y constante, la mejor liberación posible de los síntomas motores y no motores, y la conservación de la independencia. Las posibles opciones de ajuste de la terapia para el Wearing-Off incluyen
- la administración de agonistas dopaminérgicos,
- el mayor fraccionamiento de las dosis de L-dopa,
- el uso de preparados retardantes de levodopa (principalmente por la noche) y
- la combinación con inhibidores de la COMT o inhibidores de la MAO-B [5].
Los inhibidores de la COMT actúan como inhibidores de la descarboxilasa en la periferia: al inhibir la catecol-O-metiltransferasa (COMT), impiden la degradación de la levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) y aumentan así su biodisponibilidad en plasma [6]. A diferencia de la entacapona y la opicapona, la tolcapona también tiene un efecto menor sobre la COMT en el cerebro, aunque hoy en día sólo tiene una importancia secundaria debido a la hepatotoxicidad potencial. Los inhibidores de la MAO-B aumentan los niveles de dopamina estriatal al bloquear la degradación cerebral de la dopamina a través de la monoaminooxidasa B. Sin embargo, tal y como se ha descrito, es importante para la eficacia de los inhibidores de la MAO-B que exista un suministro mínimo de dopamina estriatal [6].
La elección del inhibidor de la COMT debe ser individual y adaptarse a la situación de la enfermedad del paciente. Es importante señalar que el estado de aprobación también desempeña un papel: La opicapona y la entacapona pueden utilizarse como terapia añadida a la levodopa más un inhibidor de la descarboxilasa (IDCD) en pacientes con fluctuaciones motoras al final de la dosis [19,20]. Por otra parte, la tolcapona, debido a su toxicidad hepática, sólo está aprobada en combinación con levodopa más un inhibidor de la descarboxilasa en pacientes que presentan fluctuaciones de la movilidad y no responden o no pueden tolerar otros inhibidores de la COMT [21].
La opicapona tiene una semivida muy corta de 1,0-1,4 h, pero una larga duración de acción debido a la larga semivida de inhibición de >100 horas [22]. Después de 24 h, la actividad de la COMT sigue reduciéndose en aproximadamente un 65%. Esta duración de acción tiene la ventaja de una inhibición estable y duradera de la COMT y permite una dosis única diaria, mientras que la tolcapona se toma 3 veces al día y con la entacapona no son infrecuentes incluso hasta 6 dosis al día [22]. La entacapona también tiene una semivida corta (aprox. 2,5 h) y además una semivida de inhibición corta, por lo que debe tomarse junto con cada dosis de levodopa. Como el efecto de la inhibición de la COMT varía debido a la corta vida media, la entacapona, a diferencia de la opicapona, corre el riesgo de reducir el rango de variación de los niveles de levodopa menos de lo previsto [6].

Los inhibidores de la COMT pueden aumentar y suavizar los niveles plasmáticos de L-dopa. Por ello, el ensayo doble ciego y aleatorizado STRIDE-PD investigó si el inicio de la terapia combinada de levodopa/carbidopa/entacapona (LCE) frente a la terapia de levodopa/carbidopa sola podía retrasar la aparición de la discinesia al suavizar los niveles de efecto (reducción de la estimulación pulsátil) [23]. Sin embargo, no se alcanzó el objetivo primario del estudio: incluso se observó un tiempo significativamente más corto hasta la aparición de la discinesia (cociente de riesgos instantáneos, CRI, 1,29; p=0,04) y una discinesia significativamente más frecuente (42% frente a 32%; p=0,02) en los pacientes en tratamiento con LCE en comparación con los que recibían levodopa/carbidopa [24]. Además, no se observó que las complicaciones motoras y las discinesias estuvieran asociadas a la duración del tratamiento con LD, pero sí a una mayor duración de la enfermedad y a dosis más altas de LD [10].
Para el uso de inhibidores de la COMT en la práctica, esto significa que la dosis de levodopa sólo debe elegirse tan alta como sea necesaria para un efecto satisfactorio. La dosificación debe tener en cuenta el sexo y el peso del paciente. Esto se demostró recientemente en un estudio de Ferreira et al. [26] (Fig. 3). En este estudio, los autores pudieron demostrar que los pacientes que recibieron 50 mg adicionales de opicapona bajo 5× 100 mg de L-dopa/carbidopa tenían la farmacocinética más estable y, por lo tanto, probablemente también la mejor estimulación continua de los receptores de dopamina bajo 100-50-100-50-100 mg de L-dopa/CD. La farmacocinética, es decir, “picos y valles” y 4× 100 mg LD/CD parecía algo peor. Así pues, de este estudio se desprende que en algunos pacientes que reciben opicapona para los síntomas de desgaste, la DL/CD debe reducirse y hay que encontrar la distribución óptima de la DL/CD. Los datos de los ensayos clínicos también muestran que en pacientes al inicio de las fluctuaciones motoras (MF <1 año) y en estadios menos avanzados de la enfermedad (estadio Hoehn & Yahr <2,5), el tiempo de desconexión se reduce más con opicapona que de media en los ensayos [27]. Los controles del paciente en las primeras semanas tras el inicio de la terapia con un inhibidor de la COMT son aconsejables para ajustar la dosis de L-dopa en caso necesario [6].

Conclusión
La levodopa es el estándar de oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y se administra a casi todos los pacientes de Parkinson durante el curso de su enfermedad. Sin embargo, el desarrollo de fluctuaciones motoras bajo esta terapia es frecuente. Para tratar estas fluctuaciones, existen diversos agentes (inhibidores de la DDC, de la COMT y de la MAO-B) que ayudan a optimizar la terapia con L-dopa. Cabe destacar aquí la capacidad de los inhibidores de la COMT, especialmente demostrada en el reciente estudio de Ferreira et al. con Opicapone [26], para suavizar el nivel plasmático de L-dopa y restablecer así la estimulación dopaminérgica continua. El ajuste terapéutico más adecuado debe determinarse individualmente.
Mensajes para llevarse a casa
- La terapia de la enfermedad de Parkinson debe individualizarse en función del efecto esperado sobre los síntomas incapacitantes.
- Debe considerarse la probabilidad de que se produzcan efectos adversos, teniendo en cuenta la edad del paciente, el estadio de la enfermedad, las enfermedades concomitantes y la medicación concomitante.
- La selección y la intensificación de la medicación o las intervenciones deben realizarse con el objetivo de mantener un estado funcional óptimo durante el mayor tiempo posible (fase de luna de miel).
- La terapia a largo plazo con L-dopa se asocia a fluctuaciones en su efecto, pero no existe una opción de tratamiento mejor y, por tanto, no debe negarse a los pacientes.

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