La terapia dirigida con inhibidores de hedgehog está disponible para el tratamiento del carcinoma basocelular localmente avanzado o metastásico. Los pacientes que inicialmente muestran una buena respuesta pero desarrollan una resistencia secundaria en el curso del tratamiento constituyen un reto clínico. Así lo demuestra el ejemplo de un anciano que ha alcanzado la fase de terapia de “mejores cuidados de apoyo” tres años después del diagnóstico.
En las personas de piel clara, el riesgo medio a lo largo de la vida de desarrollar un carcinoma basocelular (CBC) se estima en un 30% [1]. La metástasis es muy poco frecuente en el CBC y se ha registrado entre un 0,028 y un 0,55%, aunque es posible que no se registren todos los casos [2,3]. Una gran mayoría de CBC presentan una vía de transducción de señales Hedgehog anormal [4]. Los inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog permiten una terapia farmacológica dirigida para pacientes con CBC localmente avanzado y metastásico sintomático, aunque puede desarrollarse resistencia durante el curso y la estrategia de tratamiento debe adaptarse. La doctora Mirjam Nägeli, médico jefe del Departamento de Dermatología del Hospital Universitario de Zúrich, describió el caso de una paciente que acudió a urgencias en 2019 por dolor de espalda y las investigaciones posteriores llevaron al diagnóstico de un CBC metastásico [5]. Como resultado, se decidió una estrategia de tratamiento individualizada, utilizando vismodegib y sonidegib, entre otros (recuadro).
Secuenciación del ADN: detección de mutaciones en el gen erizo
La paciente de 72 años se sometió primero a una biopsia. “La histología mostró un carcinoma basoescamoso exulcerado con diferenciación moderada del componente de células escamosas y evidencia de componentes de carcinoma basocelular nodular e infiltrante”, dijo el conferenciante [5]. El diagnóstico por imagen mostró metástasis. “Por un lado, los ganglios linfáticos cervicales, por otro, también múltiples metástasis óseas, especialmente en la glenoides derecha, así como a lo largo del esqueleto axial y pélvico” [5]. Por eso la paciente sufría dolores óseos, explicó el Dr. Nägeli. La paciente se sometió a una prueba basada en la secuenciación de nueva generación, aprobada por la FDA, que identifica alteraciones genómicas en más de 300 genes relacionados con el cáncer. El análisis del primario escapular derecho reveló una carga de mutación tumoral de aproximadamente 20. La detección de una mutación en el gen de Hedgehog confirmó que se trataba de un carcinoma basocelular. Se tomó una biopsia en sacabocados de una metástasis ósea de la glenoides derecha y se procesó. “Esto también muestra la mutación hedgehog, por lo que las metástasis óseas proceden realmente de un carcinoma basocelular”, explicó el Dr. Nägeli [5].
Resistencia secundaria al inhibidor de la vía Hedgehog
La paciente se sometió inicialmente a cirugía plástica a pesar de las metástasis óseas. La inmunoterapia se administró según el régimen VAC* y la paciente recibió el estabilizador óseo denosumab. “Al mismo tiempo, las metástasis óseas sintomáticas se trataron con radioterapia y se inició el tratamiento con el inhibidor de la lisina vismodegib”, informó el ponente [5]. La paciente tomó este último durante más de un año. El vismodegib es un fármaco antineoplásico del grupo de los inhibidores de la vía del erizo (HHI), que inhibe el receptor Smoothened. Con esta terapia, hubo una respuesta inicial y en el curso una “respuesta mixta”, por lo que se inició la adición de itraconazol (régimen de 2 semanas on-off). Como efecto secundario, la paciente perdió 14 kg de peso corporal. Con los inhibidores Smoothened, el gran problema es la resistencia debida a la mutación Smoothened, explicó el ponente. Éste fue el punto de partida para la adición del fármaco antifúngico triazol itraconazol, que también actúa como inhibidor de los erizos pero ataca en un lugar diferente y, por tanto, tiene un mecanismo de resistencia distinto. El ponente informa de que han tenido buenas experiencias con él y que la tolerancia suele ser buena, aunque los valores hepáticos deben comprobarse regularmente.
* VAC = Vincristina + Actinomicina D + Ciclofosfamida o Ifosfamida
Próximos pasos del tratamiento: cetuximab, cemiplimab y cambio a otro inhibidor de erizo
Al cabo de un año, se produjo una progresión y se inició la terapia con cetuximab durante un total de seis meses. El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico terapéutico del tipo IgG1, que bloquea el receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR). El EGFR se expresa en los CCB, el bloqueo del EGFR puede provocar la regresión de los CCB [7]. Esto se intentó con éxito en la paciente, que había recibido cetuximab durante un total de 6-7 meses y mostró inicialmente una respuesta parcial. Dado que se produjo hipomagnesemia como efecto secundario, el intervalo de las infusiones se amplió a dos semanas. A continuación se utilizó cemiplimab [5]. Este anticuerpo anti-PD-1 está aprobado en segunda línea en la UE y tiene una tasa de respuesta de aproximadamente el 31% [6]. La paciente mostró inicialmente una buena respuesta, luego una respuesta mixta y después una progresión y una miocarditis como efecto secundario. Posteriormente, se cambió la terapia al inhibidor de erizo sonidegib y se continuó durante un periodo de cuatro meses. En cuanto al cambio de vismodegib a sonidegib, el Dr. Nägeli explicó que apenas hay estudios, pero que el sonidegib puede dosificarse más y que estudios individuales indican una ventaja del cambio para determinadas mutaciones [5]. “El efecto es el mismo para ambos preparados, pero los mecanismos de resistencia pueden ser diferentes, dependiendo de la mutación”, explicó el ponente. Finalmente, se cambió a la paciente a quimioterapia basada en platino (4 ciclos) y actualmente está siendo tratada según el régimen de “mejores cuidados de apoyo” [5].
A pesar de las complicaciones, el balance del tratamiento es positivo
La paciente desarrolló una anemia normocítica normocrómica crónica grave y urosepsis en disfunción de la endoprótesis tumoral izquierda con E. coli/infecciones urinarias recurrentes. Además, se encontró insuficiencia renal aguda y crónica en relación con las metástasis renales. Los efectos secundarios asociados a la terapia EGFR incluían hipomagnesemia grave, hipocalcemia, hipofosfatemia y erupción acneiforme [5]. Los acontecimientos adversos asociados a la inmunoterapia incluyeron miocarditis leve, hipotiroidismo subclínico e IMEST tipo 2 [5]. La miocarditis se trató con cortisona (1 mg/kg de peso vivo) durante 2-3 meses y gradualmente con el tiempo. Bajo esteroides sistémicos, la paciente desarrolló un SDRA grave con neumonía por Pneumocystis Jirovecii, fue trasladada a la UCI e intubada. Posteriormente, la paciente se recuperó y se pudo continuar con la terapia.
En la actualidad, la paciente se encuentra relativamente bien y su estado subjetivo es mejor de lo que sugieren los resultados de las pruebas de imagen (radiografía, TAC). No tiene dolor, vive en casa y camina distancias más largas con un andador. Actualmente se renunciaría a realizar más pruebas de laboratorio. Es gratificante que, tras más de tres años de metástasis, se encuentre bien dadas las circunstancias y supere así el periodo de supervivencia de dos años publicado en un trabajo de 2014 de McCusker et al. se había descrito en pacientes de CCB con metástasis a distancia, según el Dr. Nägeli [5,8].
Congreso: Congreso de Cáncer de Piel / Grupo de Trabajo de Oncología Dermatológica
Literatura:
- Dessinioti C, et al.: Photochem Photobiol 2010; 481e91.86.
- Seidl-Philipp M, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7): 1021-1043.
- Rubin AI, Chen EH, Ratner D: N Engl J Med 2005; 353: 2262-2269.
- Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019; 9: 33-49.
- “Carcinoma basocelular refractario a la terapia”, Dra. Mirjam Nägeli, Congreso alemán sobre cáncer de piel (ADO), Hannover, 15.09.2022
- Stratigos AJ, et al: Lancet Oncol 2021; 22(6): 848-857.
- Stelkovics E, et al: Histol Histopathol 2013;28(7): 941-954.
- Mc Cusker M, et al: Eur J Cancer 2014; 50: 774-783.
- Amakye D, et al: Nat Med 2014; 19: 1410-1422.
- Hung QD, et al: Oncotarget 2021; 12(20): 2089-2100.
- Ramelyte E, et al: Br J Dermatol 2021; 184(2): 359-361.
