Syndrome de Crigler-Najjar

Ce syndrome, décrit pour la première fois en 1952 par deux médecins, le Dr John Crigler et le Dr Victor Najjar, est caractérisé par un trouble congénital du métabolisme de la bilirubine. Les options thérapeutiques existantes visent à réduire la quantité de bilirubine non conjuguée dans le sang. Cependant, cela nécessite parfois des procédures relativement lourdes. Les alternatives sont la transplantation hépatique ou éventuellement la transplantation d’hépatocytes. Mais il y a de la lumière à l’horizon : dans un essai clinique, une thérapie génique a donné des résultats prometteurs.

La bilirubine est un produit de dégradation du pigment rouge du sang, l’hémoglobine, et se forme lors de la décomposition des globules rouges. Normalement, l’enzyme UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransférase 1 polypeptide A1) catalyse dans le réticulum endoplasmique lisse du foie la formation de diglucuronide de bilirubine hydrosoluble, qui est ensuite excrétée dans l’intestin par les voies biliaires [1–3]. Cependant, les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar manquent de cette enzyme, de sorte que la bilirubine s’accumule dans l’organisme et entraîne, en l’absence de traitement, des dommages neurologiques importants, voire la mort [1]. Dans le syndrome de Crigler-Najjar de type 1, l’enzyme UGT est totalement inactive et dans le type 2, elle est fortement réduite [4]. Les deux formes sont dues à des défauts génétiques dans le gène UGT1A1 sur le chromosome 2. En raison de la nature génétique de la maladie, les deux parents doivent être porteurs de la mutation pour que leur enfant soit atteint [2]. On estime que moins d’un nouveau-né sur un million dans le monde est atteint du syndrome de Crigler-Najjar.

Apparence clinique

Le syndrome de Crigler-Najjar de type 1 se manifeste généralement immédiatement après la naissance par une hyperbilirubinémie excessive qui, si elle n’est pas traitée, entraîne régulièrement un ictère nucléaire avec de graves lésions neurologiques. Par conséquent, les patients atteints meurent souvent dans la petite enfance s’ils ne sont pas traités. Les nouveau-nés sont particulièrement vulnérables aux dommages neurologiques causés par l’hyperbilirubinémie, car le foie en développement est fortement sollicité par la dégradation de l’hémoglobine fœtale au cours des premiers jours de vie et la barrière hémato-encéphalique n’est pas encore très développée [11]. Des taux de bilirubine sérique légèrement élevés et un ictère ne sont pas inhabituels chez les nouveau-nés, mais les taux de bilirubine doivent être surveillés attentivement si une augmentation se dessine.

Le syndrome de Crigler-Najjar de type 2 est moins grave que le type 1. Dans ce cas, l’ictère nucléaire est rare, mais les symptômes gênants, tels que la coloration jaune de la peau et le prurit étendu, peuvent fortement altérer la qualité de vie [4]. Chez certaines personnes, le diagnostic n’est posé qu’à l’âge adulte, comme dans le cas résumé dans l’encadré [5]. L’ictère nucléaire est rare dans le type 2, mais il peut survenir notamment lorsque la personne concernée est malade, ne mange pas ou est sous anesthésie [2]. L’évaluation clinique, les antécédents familiaux ainsi que les tests génétiques et de laboratoire permettent de confirmer si un ictère sévère survenant dans les jours suivant la naissance pourrait être un syndrome de Crigler-Najjar. Un résultat classique serait par exemple un taux élevé de bilirubine non conjuguée dans le sang ou un déficit de bilirubine conjuguée dans la bile. Les tests génétiques permettant d’identifier les mutations du gène UGT1A1 peuvent confirmer le diagnostic [2].

Rapport de cas : diagnostic de SNC de type 2 à l’âge adulte
Un jeune homme de 21 ans a été affligé d’épisodes récurrents de jaunisse depuis sa plus tendre enfance. Au cours des 6 derniers mois, il a été particulièrement préoccupé par la persistance de la jaunisse, qui s’accompagnait de vomissements occasionnels.

Antécédents : sa naissance s’était déroulée sans complications, sans ictère néonatal ni besoin de transfusion sanguine. Il a atteint les niveaux de développement attendus pour son âge et il n’y avait pas lieu de s’inquiéter. A l’âge de 5 ans, ses parents ont remarqué pour la première fois une étrange coloration jaunâtre de ses yeux, qui n’était accompagnée ni de fièvre, ni de démangeaisons, ni de douleurs abdominales, ni de selles de couleur argile, mais l’urine était très colorée. Le patient a alors été soumis à différents traitements alternatifs et complémentaires. Malheureusement, aucune de ces mesures n’a permis de guérir complètement son affection. D’après les souvenirs des parents du patient, le taux de bilirubine sérique le plus élevé jamais enregistré était de 12 mg/dL.

Évaluations diagnostiques actuelles : L’examen actuel a révélé un ictère sans organomégalie. D’autres examens cliniques ont également donné des résultats normaux et n’ont pas fourni d’explication immédiate à son ictère persistant. Les examens de routine ont toutefois révélé une hyperbilirubinémie indirecte associée à des taux d’enzymes hépatiques normaux. L’échographie de l’abdomen n’a rien révélé. Un bilan hémolytique complet a alors été réalisé, mais tous les tests se sont révélés négatifs. En raison du début de la maladie, de son évolution et de la présence d’une hyperbilirubinémie non conjuguée, le diagnostic préliminaire d’une hyperbilirubinémie non conjuguée non hémolytique a été établi. Avec la suspicion d’un syndrome de bilirubinémie indirecte congénitale, une analyse des mutations de l’UGT1A1 a été entamée et s’est révélée positive, indiquant la présence d’un déficit partiel en enzymes. Cela a conduit au diagnostic définitif du syndrome de Crigler-Najjar de type 2.

Traitement : afin de maîtriser les symptômes du patient et d’améliorer sa qualité de vie, il a reçu du phénobarbital par voie orale à une dose de 5 mg/kg. De manière remarquable, une réduction significative des taux de bilirubine sérique du patient a été observée dans les deux semaines suivant le début du traitement. Le traitement s’est donc révélé efficace.

d’après [5]

Options thérapeutiques actuelles

L’objectif principal du traitement des patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar est de réduire la quantité de bilirubine non conjuguée dans le sang de la manière la plus rapide et la plus cohérente possible. Ceci est recommandé pour le syndrome de Crigler-Najjar de type 1 (CNS I) et de type 2 (CNS II) de différentes manières [2].

Le traitement conservateur du SNC I s’appuie sur trois piliers [4] :

photothérapie quotidienne systématique à la lumière bleue (qui rend la bilirubine soluble dans l’eau)
administration de tinprotoporphyrine, un inhibiteur de l’hémoxygénase (atténue les augmentations de la bilirubine)
Administration de carbonate de calcium et de phosphate de calcium (augmente la sécrétion de bilirubine non conjuguée dans l’intestin)

Ce traitement permet de prolonger l’espérance de vie et de retarder l’apparition de complications neurologiques. Une autre option thérapeutique, la transplantation hépatique, doit être envisagée le plus tôt possible. La transplantation allogénique d’hépatocytes est en phase expérimentale.

Le traitement du SNC II consiste en une administration quotidienne de phénobarbital [4]. La rifampicine est une alternative possible. L’induction de l’activité enzymatique permet de réduire la concentration de bilirubine dans le plasma à des niveaux inoffensifs.

Étude de thérapie génique : opportunités et risques
D’Antiga et al. ont étudié la sécurité et l’efficacité d’une seule perfusion intraveineuse d’un vecteur AAV codant pour UGT1A1 chez 5 patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar [6,7].

Trois des personnes traitées avec une dose plus élevée ont vu leur taux de bilirubine passer sous la barre des 30 µmol par litre (17,5 mg/dl), ce qui a permis d’arrêter la photothérapie pour les 18 mois de suivi suivants [7]. Cependant, une normalisation complète du taux de bilirubine n’a été atteinte dans aucun cas.

Selon Di Dato et al. la durée de l’efficacité d’une seule perfusion du vecteur AAV n’est pas encore claire [6,8]. En outre, il a été rapporté que chez les patients hémophiles, la thérapie génique peut entraîner le développement d’anticorps neutralisants AAV persistants, à haut titre et à réaction croisée, ce qui pourrait exclure la possibilité d’autres administrations de vecteurs [9]. De plus, en cas de perfusions multiples de vecteurs AAV, il y aurait éventuellement un risque de génotoxicité [10].

La thérapie génique, une méthode de traitement alternative potentielle

L’utilisation de vecteurs AAV (Adeno-Associated Virus), par exemple, a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis dans le cadre de la thérapie de remplacement génétique pour les patients atteints d’amyotrophie spinale et de cécité congénitale. Les premiers résultats d’un essai clinique sur le syndrome de Crigler-Najjar indiquent qu’une thérapie génique basée sur l’AAV pourrait servir d’alternative potentielle au traitement de cette maladie potentiellement mortelle [1,7]. Le traitement à l’étude a été mis au point par les chercheurs de Généthon**. Il consiste à fournir aux cellules hépatiques une copie du gène UGT1A1, qui code pour une enzyme censée faciliter l’élimination de la bilirubine. Les premières observations faites dans le cadre de l’étude CureCN (“Adeno-Associated Virus Vector-Mediated Liver Gene Therapy for Crigler-Najjar Syndrome”) indiquent que la thérapie génique pourrait constituer un traitement alternatif potentiel. “Nous sommes très enthousiastes quant aux résultats obtenus jusqu’à présent dans le cadre de cet essai de thérapie génique [Adeno-assoziiertes Virus] médiée par l’AAV pour le traitement du syndrome de Crigler-Najjar”, a noté le Dr D’Antiga [1]. “Le traitement, à une dose appropriée, s’est avéré sûr et capable d’agir sur la maladie dans une mesure telle que la première patiente a pu suspendre sa photothérapie quotidienne, éliminant ainsi le risque de dommages neurologiques. Le degré d’amélioration chez la deuxième patiente suggère qu’elle pourrait également être en mesure d’arrêter la photothérapie dans un avenir proche” [1].

** Généthon fait partie du Biotherapies Institute for Rare Diseases (BIRD).

Un article publié en 2024 par Di Dato et al. [6], la thérapie génique est considérée comme une alternative thérapeutique potentielle prometteuse, mais les auteurs soulignent qu’il reste actuellement plusieurs questions en suspens concernant l’efficacité et la sécurité de cette approche thérapeutique, qui font l’objet d’études en cours (encadré).

Littérature :

“Un essai clinique donne de l’espoir aux personnes souffrant d’une maladie génétique rare du foie”, https://cordis.europa.eu/article/id/430456-clinical-trial-gives-hope-to-sufferers-of-rare-genetic-liver-disease/de,(dernière consultation 29/08/2024).
“Syndrome de Crigler-Najjar”, https://liverfoundation.org,(dernière consultation 29.08.2024).
“Mutation de l’UDP glucuronyltransférase (UGT1A1*28)”,www.labor-duesseldorf.de/examination/view/udp-glukuronyltransferase-mutation-ugt1a128,(dernière consultation 29.08.2024).
“Syndrome de Crigler-Najjar”, https://flexikon.doccheck.com,(dernière consultation 29.08.2024).
Rijal D, et al : Un cas rare de syndrome de Crigler-Najjar type 2 : A case report and literature review. Clin Case Rep 2023 ; Nov 13 ; 11(11) : e8176.
Di Dato F, D’Uonno G, Iorio R : Syndrome de Crigler-Najjar : regarder vers l’avenir ne nous fait pas oublier le présent. Orphanet J Rare Dis. 2024 Mar 7 ; 19(1) : 102.
D’Antiga L, et al. : Thérapie génique chez les patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar. NEJM 2023 ; 389(7) : 620-631.
Aronson SJ, Ronzitti G, Bosma PJ : Quelles sont les prochaines étapes de la thérapie génétique pour le syndrome de Crigler-Najjar ? Expert Opin Biol Ther 2023 ; 23(2) : 119-121.
George LA, et al. : Long-term Follow-Up of the First in Human Intravascular Delivery of AAV for Gene Transfer : AAV2-hFIX16 for severe Hemophilia B. Mol Ther 2020 ; 28(9) : 2073-2082.
Sabatino DE, et al : Evaluating the state of the science for adeno-associated virus integration : an integrated perspective. Mol Ther 2022 ; 30(8) : 2646-2663.
Wikipedia : Kernicterus, https://en.wikipedia.org,(dernière consultation 29.08.2024).