Une table ronde de presse sur l’oncologie s’est tenue début août à Zurich. Un aperçu de la “targeted therapy” dans le domaine du carcinome mammaire, de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a été donné et deux nouvelles autorisations sur le marché suisse de la santé ainsi qu’une extension d’indication ont été discutées.
La “targeted therapy”, c’est-à-dire la “thérapie ciblée”, est une méthode relativement nouvelle de traitement des cancers. Elle exploite certaines caractéristiques biologiques ou certains processus dans les cellules cancéreuses pour cibler les thérapies toxiques vers le site d’action souhaité. Dans le meilleur des cas, ces caractéristiques/processus spécifiques ne sont pas présents dans les cellules saines ou ne le sont que dans une faible mesure. L’objectif est de rendre le traitement des tumeurs malignes plus sûr et plus efficace. La plupart du temps, ces nouvelles approches sont associées à des normes thérapeutiques déjà établies.
Cancer du sein
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez la femme. Environ 20 à 30 % des personnes atteintes de cette maladie développent des métastases au cours de leur évolution. La survie médiane après ce diagnostic est généralement de quelques années. Début mars 2017, Ibrance (principe actif : palbociclib), un nouveau médicament dans le domaine de la “targeted therapy”, a été autorisé en Suisse pour certaines patientes atteintes d’un cancer du sein métastasé. Aux États-Unis et en Europe, cette étape a déjà eu lieu respectivement en 02/2015 et 11/2016. L’indication est le cancer du sein HR-positif, HER2-négatif, avancé ou métastatique, déjà prétraité par voie endocrinienne. Ibrance a été approuvé en combinaison avec le fulvestran (antagoniste des récepteurs d’œstrogènes). L’étude clinique pivot PALOMA-3 [1] a montré un allongement significatif de la survie sans progression chez les patientes recevant une combinaison de palbociclib et de fulvestrant par rapport à celles prenant du fulvestrant associé à un placebo (9,5 mois vs 4,6 mois, p<0,0001). Cette supériorité a été constatée à la fois chez les femmes préménopausées et postménopausées dont le cancer du sein avait progressé sous un traitement endocrinien antérieur. Parmi les patientes qui présentaient une atteinte tumorale mesurable (“measurable disease”) au début de l’étude, environ 25% ont présenté une rémission partielle ou complète, ce que les auteurs assimilent aux données antérieures sur le taux de réponse à la chimiothérapie. Le suivi médian de l’étude a été de 8,9 mois. Le mécanisme d’action repose sur l’influence du contrôle du cycle cellulaire par l’inhibition des kinases CDK 4 et 6 dépendantes des cyclines, une voie de signalisation qui est également inhibée en partie par le traitement antihormonal. La réactivation de ces kinases est associée à l’apparition d’une résistance au traitement endocrinien. Un effet synergique du traitement endocrinien combiné à l’inhibition de CDK4/6 a été démontré. Cette combinaison augmente la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb) en inhibant la phosphorylation de Rb, ce qui entraîne un arrêt de la croissance [2].
Ibrance a présenté un profil d’effets secondaires comparativement assez favorable dans l’étude.
Cancer du poumon non à petites cellules
Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente la majorité des cancers du poumon. Cette forme de cancer du poumon peut être subdivisée en d’autres sous-types. Environ 1% des NSCLC présentent des réarrangements chromosomiques du gène codant pour la proto-oncogène récepteur kinase ROS1, et 3 à 7% des réarrangements ALK (lymphome kinase anaplasique), offrant ainsi une possibilité de “targeted therapy”. Après l’approbation du crizotinib en tant qu’inhibiteur de l’ALK en 2011 et l’autorisation de Swissemdic en 2015 en tant que traitement de première ligne du NSCLC avancé ALK-positif, l’extension de l’indication aux NSCLC avancés ROS1-positifs a suivi en mars 2017. Cette décision est basée sur l’examen d’une cohorte d’expansion à un bras de l’étude PROFILE 1001 [3]. Celle-ci a porté sur 50 patients présentant un réarrangement ROS1. Une survie sans progression médiane de 19,2 mois a été observée. Le taux de réponse objective était de 72%, 3 patients ont présenté une rémission complète (6%) et 33 une rémission partielle (66%). Selon les auteurs, la similitude structurelle des tyrosine kinases est la raison la plus probable de la double inhibition d’ALK et de ROS1. Les réarrangements de ROS1 sont plus fréquents chez les patients qui n’ont jamais ou peu fumé. Les effets secondaires toxiques ont été évalués comme étant de grade 2 ou moins.
Leucémie aiguë lymphoblastique
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est plus connue en pédiatrie. L’incidence la plus élevée se situe entre 2 et 5 ans. C’est également pendant l’enfance qu’elle a les meilleures chances de guérison. La plupart des décès causés par la LAL surviennent chez les adultes, soit environ 80%. On distingue les cellules T et les cellules B dans la LAL. Environ 85% sont des cellules B ALL. Bien que les traitements actuels présentent un bon taux de réponse, de nombreux patients adultes présentent une récidive au cours de l’évolution, avec une survie médiane de quelques mois. En tant que forme de “targeted therapy” dans ce domaine, Bespona (inotuzumab ozogamicin) est autorisé par Swissmedic depuis juillet 2017. L’inotuzumab ozogamicin est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD22 conjugué à un antibiotique cytotoxique, la calicheamicine. CD22 est un antigène de surface cellulaire exprimé par les lymphocytes B, y compris par la majorité des blastes de la LAL à lymphocytes B. Le CD22 est un antigène de surface cellulaire exprimé par les lymphocytes B. Après que l’inotuzumab a lié l’orgamicine au CD22, il est absorbé par la cellule et la calicheamicine est libérée. L’effet de l’antibiotique se déploie via des cassures double brin de l’ADN, ce qui conduit finalement à l’apoptose. L’autorisation a été accordée sur la base de l’étude de phase III de Kantarjian et al [4]. Celle-ci comparait des patients adultes atteints de LLC à cellules précurseurs B CD22-positives, en rechute ou réfractaires, recevant soit l’inotuzumab ozogamicine, soit une chimiothérapie standard. Un taux de rémission significativement plus élevé a été observé dans le bras prenant l’anticorps monoclonal par rapport à la chimiothérapie (80,7% vs environ 30%, p<0,001). De même, davantage de patients dans le premier bras cité ont reçu une greffe de cellules souches à la suite du traitement, ce qui, selon les auteurs de l’étude, est considéré comme la seule option de traitement curatif. La survie médiane sans progression a été de 5 mois dans le bras inotuzumab ozogamicine, contre 1,8 mois dans le groupe standard (p<0,001). Les effets secondaires hématologiques les plus fréquents étaient les cytopénies, la maladie veino-occlusive la plus grave, généralement liée à une transplantation. Les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif doivent avoir présenté un échec thérapeutique lors d’un traitement préalable par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase avant de commencer le traitement par inotuzumab ozogamicine.
Source : Pfizer Media Roundtable Oncology, 11 août 2017, Zurich
Littérature :
- Cristofanilli M, et al : Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-négatif avec récepteurs hormonaux positifs ayant progressé sous traitement endocrinien antérieur (PALOMA-3) : analyse finale de l’essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle de phase 3. Lancet Oncol 2016 ; 17(4) : 425-439.
- Finn RS, et al : PD 0332991, un inhibiteur sélectif de la cycline D kinase 4/6, inhibe préférentiellement la prolifération des lignées cellulaires lumineuses du cancer du sein humain à récepteur d’œstrogène positif in vitro. Breast Cancer Res 2009 ; 11(5) : R77.
- Shaw AT, et al : Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014 ; 371 : 1963-1971.
- Kantarjian HM, et al : Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016 ; 375(8) : 740-753.
