No início de Agosto, realizou-se em Zurique uma mesa redonda de imprensa sobre a área especializada da oncologia. Foi dada uma visão da “terapia orientada” no campo do carcinoma da mama, leucemia linfoblástica aguda (ALL) e cancro do pulmão não pequeno (NSCLC) e foram discutidas duas novas aprovações no mercado suíço de cuidados de saúde, bem como uma extensão da indicação.
A “terapia orientada” é uma forma relativamente nova de tratar o cancro. Explora certas características biológicas ou processos em células cancerosas para direccionar terapias tóxicas para o local de acção desejado. Optimamente, estas características/processos específicos não ocorrem ou ocorrem apenas em pequena medida em células saudáveis. O objectivo é tornar a terapia de malignidade mais segura e eficaz. Na maioria dos casos, estas novas abordagens são combinadas com normas terapêuticas já estabelecidas.
Carcinoma da mama
O cancro da mama é o tumor maligno mais comum nas mulheres. Aproximadamente 20-30% dos doentes desenvolvem metástases durante o curso da doença. A mediana de sobrevivência após este diagnóstico é geralmente de alguns anos. No início de Março de 2017, o Ibrance (princípio activo palbociclib), um novo medicamento no campo da “terapia orientada”, foi aprovado na Suíça para alguns dos doentes afectados por cancro da mama metastásico. Nos EUA e na Europa, este passo já foi dado em 02/2015 e 11/2016, respectivamente. A indicação é HR-positivo, HER2-negativo avançado ou carcinoma da mama metastásico que já foi tratado com terapia endócrina. A Ibrance foi aprovada em combinação com Fulvestran (antagonista dos receptores de estrogénio). O ensaio clínico central PALOMA-3 [1] mostrou um prolongamento significativo da sobrevivência sem progressão em doentes que recebem uma combinação de palbociclib e fulvestrant em comparação com os que tomam fulvestrant combinados com placebo (9,5 meses vs. 4,6 meses, p<0,0001). Esta superioridade foi observada tanto em mulheres na pré-menopausa como na pós-menopausa, cujo cancro da mama tinha progredido na terapia endócrina anterior. Em pacientes que tinham doenças mensuráveis na linha de base, cerca de 25% apresentaram remissão parcial ou completa, que os autores equacionam com dados anteriores da taxa de resposta à quimioterapia. O seguimento mediano do estudo foi de 8,9 meses. O mecanismo de acção baseia-se em influenciar o controlo do ciclo celular, inibindo as kinases CDK 4 e 6 dependentes da ciclina, uma via de sinalização que também é parcialmente inibida pela terapia anti-hormonal. A reactivação destas quinases está associada à resistência à terapia endócrina. Foi demonstrado um efeito sinérgico da terapia endócrina em combinação com a inibição do CDK4/6. Esta combinação aumenta a reactivação da proteína do retinoblastoma (Rb) ao inibir a fosforilação Rb, levando à paragem do crescimento [2].
A Ibrance teve um perfil de efeito secundário comparativamente bastante favorável no estudo.
Cancro do pulmão de células não pequenas
O cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável pela maioria de todos os cancros do pulmão. Esta forma de cancro do pulmão pode ser dividida em mais subtipos. Aproximadamente 1% dos NSCLCs têm rearranjos cromossómicos do gene que codifica o proto-oncogene receptor ROS1 tirosina quinase, e 3-7% têm rearranjos ALK (anaplastic lymphoma kinase), oferecendo uma oportunidade de “terapia orientada”. Após o crizotinibe já ter sido aprovado como inibidor ALK em 2011 e recebido aprovação da Swissemdic em 2015 como terapia de primeira linha para NSCLC avançado ALK-positivo, a indicação foi alargada para incluir o NSCLC avançado ROS1-positivo em Março de 2017. Esta decisão baseia-se na investigação de uma coorte de expansão de um único braço do estudo PROFILE 1001 [3]. Neste estudo, foram examinados 50 pacientes com rearranjo da ROS1. A sobrevivência sem progressão mediana foi de 19,2 meses. A taxa de resposta objectiva foi de 72%, 3 pacientes mostraram remissão completa (6%) e 33 mostraram remissão parcial (66%). Segundo os autores, a dupla inibição de ALK e ROS1 deve-se muito provavelmente à semelhança estrutural da tirosina kinases. Os rearranjos ROS1 são mais frequentemente encontrados em doentes que nunca fumaram ou fumaram muito pouco. Os efeitos secundários tóxicos foram avaliados como sendo de grau 2 ou inferior.
Leucemia linfoblástica aguda
A leucemia linfoblástica aguda (ALL) é mais conhecida da pediatria. A maior incidência ocorre entre as idades de 2 e 5 anos. Tem também a melhor hipótese de ser curado na infância. A maioria das mortes causadas por TODOS ocorrem em adultos, cerca de 80%. É feita uma distinção em TUDO entre as células T e B. Cerca de 85% são células B TODAS. As terapias anteriores mostram uma boa taxa de resposta, mas muitos dos pacientes adultos sofrem uma recaída durante o curso, com uma sobrevida mediana de alguns meses. Bespona (inotuzumab ozogamicina) foi aprovada pelo Swissmedic como uma forma de “terapia orientada” neste campo desde Julho de 2017. A inotuzumab ozogamicina é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD22 conjugado com o antibiótico citotóxico calicheamicina. CD22 é um antigénio de superfície celular expresso pelas células B, incluindo a maioria das explosões em TODAS as células B. Depois de inotuzumab ligar a orgamicina ao CD22, esta é absorvida na célula e a calicheamicina é libertada. O efeito do antibiótico desdobra-se através de quebras de dupla cadeia de ADN, o que acaba por conduzir à apoptose. A aprovação foi baseada no estudo da fase III de Kantarjian et al [4]. Isto comparou pacientes adultos com células B-precursoras CD22-positivas recaídas ou refractárias TODOS que receberam ozogamicina inotuzumab ou quimioterapia padrão. Houve uma taxa significativamente mais elevada de remissões no braço que tomou o anticorpo monoclonal em comparação com a quimioterapia (80,7% vs. aproximadamente 30%, p<0,001). Do mesmo modo, mais pacientes no primeiro braço receberam um transplante de células estaminais após a terapia, que é entendida como a única opção de tratamento curativo, de acordo com os autores do estudo. A média de sobrevivência sem progressão foi de 5 meses no braço inotuzumab da ozogamicina em comparação com 1,8 meses no grupo padrão (p<0,001). Os efeitos secundários hematológicos mais frequentes foram as citopénias, a “doença veno-oclusiva” mais grave, sobretudo em ligação com transplantes. Os doentes com cromossoma de Filadélfia positivo TODOS deveriam ter mostrado falha no tratamento com pelo menos um inibidor de tirosina quinase antes de iniciar o tratamento com ozogamicina inotuzumab.
Fonte: Pfizer Media Roundtable Oncology, 11 de Agosto de 2017, Zurique
Literatura:
- Cristofanilli M, et al: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo para o tratamento do cancro da mama com hormonas-receptor-positivo, HER2-negativo metastásico que progrediu na terapia endócrina anterior (PALOMA-3): análise final do ensaio controlado multicêntrico, duplo-cego, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.
- Finn RS, et al: PD 0332991, um inibidor selectivo da ciclina D kinase 4/6, inibe de preferência a proliferação de linhas de células cancerígenas da mama humanas receptoras de estrogénio luminal in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11(5): R77.
- Shaw AT, et al: Crizotinib em ROS1 – cancro de pulmão de células não pequenas. N Engl J Med 2014; 371: 1963-1971.
- Kantarjian HM, et al: Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016; 375(8): 740-753.
