Depuis 2020, deux inhibiteurs de TRK sont autorisés en Suisse pour le diagnostic des tumeurs, c’est-à-dire indépendamment de l’entité tumorale. Ils sont destinés à traiter toutes les tumeurs solides avec des fusions de gènes NTRK et pourraient ainsi jouer un rôle de pionnier dans la politique d’autorisation de mise sur le marché – et aider en particulier les personnes souffrant de cancers rares.
Avec le larotrectinib et l’entrectinib, deux substances sont désormais disponibles en Suisse, qui peuvent être utilisées indépendamment de l’entité tumorale – c’est-à-dire “en diagnostic de tumeur” [1]. Les deux substances actives sont des inhibiteurs des kinases du récepteur de la tropomyosine (TRK). La condition préalable à leur utilisation est la détection de la fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase). Bien que rares, ces fusions de gènes se produisent dans un grand nombre de tumeurs – et peuvent désormais être ciblées. Les données sont prometteuses tant pour l’entrectinib que pour le larotrectinib, les deux substances s’étant révélées efficaces et bien tolérées dans différentes études [2-7]. Ainsi, non seulement les tests de fusion de gènes NTRK gagnent en importance, mais un nouveau vent pourrait également souffler sur la politique d’autorisation et d’étude. Un vent qui porte l’accent loin des entités tumorales et vers des cibles moléculaires potentiellement inter-entités.
TRK, NTRK : Qui est qui ?
Les kinases du récepteur de la tropomyosine (TRK) sont indispensables au fonctionnement du système nerveux. Entre autres, ils régulent la force et la plasticité synaptiques et influencent la différenciation des neurones. En revanche, la fusion du gène à l’origine de la protéine TRK, le gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase), avec un autre gène pose problème. En effet, celle-ci peut entraîner un cancer. Il est passionnant de constater que le potentiel oncogène est indépendant du gène avec lequel la fusion a eu lieu. Elle provoque une suractivité de NTRK et la production de protéines de fusion TRK oncogènes et anormales, qui sont considérées comme de puissants moteurs de différentes maladies tumorales [8].
Pour être précis, il existe trois gènes codant pour les kinases des récepteurs de la tropomyosine – et par conséquent, il existe trois kinases différentes des récepteurs de la tropomyosine : TRKA, TRKB et TRKC [8]. Tous trois sont inhibés à la fois par le larotrectinib et l’entrectinib. Cette inhibition vise à freiner la croissance des tumeurs de fusion TRK. Un plan qui semble fonctionner selon les données actuelles. Dans l’ensemble, les fusions de gènes NTRK sont rares, et pourtant elles sont très fréquentes dans certains types de tumeurs rares. Environ 0,2% à 18% de toutes les tumeurs solides sont concernées (tableau 1) [9]. Les protéines de fusion TRK aberrantes sont presque pathognomoniques, entre autres pour les carcinomes des glandes salivaires sécrétoires et les fibrosarcomes infantiles [8].
Les principes actifs sous la loupe
L’entrectinib, comme le larotrectinib, est principalement dirigé contre les TRK, mais il existe des différences au niveau des cibles et de l’autorisation de mise sur le marché. Alors que le larotrectinib, autorisé en premier, inhibe exclusivement les TRK, l’entrectinib s’attaque à des cibles supplémentaires telles que la tyrosine protéine kinase ROS1 et la kinase anaplatique du lymphome ALK [1]. En conséquence, l’entrectinib est également approuvé en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique ROS1-positif. Les deux substances peuvent être utilisées indépendamment de l’entité dans les tumeurs solides avec fusion du gène NTRK sans mutation connue de la résistance NTRK. Les conditions préalables sont une situation avancée, non résécable et un manque d’alternatives. Alors que l’entrectinib est disponible à partir de 12 Bien que le larotrectinib soit autorisé depuis plus de dix ans, il est déjà accessible aux patients plus jeunes [1].
Une analyse groupée de plusieurs études a évalué l’efficacité et la tolérance de l’entrectinib chez 54 patients adultes atteints de tumeurs de fusion TRK partiellement prétraitées [2]. Entre autres, les sarcomes, les NSCLC, les tumeurs mammaires et thyroïdiennes étaient représentés dans la population. Au total, l’évaluation a porté sur 10 entités différentes et 19 types histologiques. Un taux de réponse objective (ORR) de 57% et une durée de réponse médiane (DoR) de 10 mois. La survie globale (OS) était de 21 mois et la survie sans progression (PFS) de 11,2 mois. mois. Les patients non traités auparavant semblent avoir la plus grande probabilité de réponse, avec environ 80% [4]. Les données publiées lors du congrès ESMO 2020, qui suggèrent une efficacité sur les métastases du SNC, suscitent également de l’espoir [5].
L’autorisation de mise sur le marché du larotrectinib est basée sur les données groupées de trois études. Au total, la substance active a été utilisée pour traiter plus de 20 sarcomes, fibrosarcomes infantiles, tumeurs de la thyroïde et des glandes salivaires et cancers du poumon. Une analyse publiée lors du congrès ESMO 2020, dans laquelle 175 patients inclus, montre une réponse rapide et soutenue [6]. Le TRO de l’ensemble de la population était de 78%, les patients pédiatriques ayant particulièrement bien répondu au traitement avec un TRO de 92%. Les personnes atteintes de métastases cérébrales ont également répondu au traitement avec un ORR de 71%. La PFS médiane était de 36,8 mois. Lors de la réunion annuelle de l’ASCO de cette année, de nouvelles données ont été récemment présentées avec un suivi médian plus long de 22,3 mois et un taux d’intérêt fixé à 206 patient a présenté un ensemble de données élargi [10]. Le ROR était toujours de 75%, celui des patients présentant des métastases cérébrales de 73%. La durée de réponse médiane était de 49,3 mois, la PFS médiane étant de 35,4 mois. Les données sur la survie globale restaient immatures, le taux de survie globale à 3 ans étant de 77%. Des données prometteuses – bien qu’encore très précoces – concernant spécifiquement les tumeurs primaires du SNC et les cancers du poumon avec fusion du gène NTRK ont également été publiées lors de la réunion annuelle de l’ASCO [11,12].
Dans l’ensemble, les deux substances se sont révélées bien tolérées jusqu’à présent, l’interruption du traitement en raison d’effets indésirables survenant dans environ 2% des cas [2,10]. Les effets secondaires graves les plus fréquents sont les cytopénies telles que l’anémie et la neutropénie, ainsi que les augmentations du bilan hépatique. De plus, ces deux agents entraînent parfois une prise de poids importante, des effets secondaires gastro-intestinaux, de la fatigue et des myalgies [1].
Opportunités et défis
Malgré l’euphorie, il faut garder à l’esprit que les études d’enregistrement du larotrectinib et de l’entrectinib ont été réalisées sans contrôle, c’est-à-dire avec un seul bras. La raison : la rareté absolue des tumeurs de fusion NTRK. Dans une tentative d’augmenter la pertinence des connaissances actuelles sur l’efficacité du larotrectinib, on a utilisé ce que l’on appelle l’indice de modulation de la croissance (GMI). Celui-ci décrit le rapport entre la PFS sous larotrectinib et le temps jusqu’à l’échec du traitement sous le traitement précédent pour chaque patient individuel – les patients servent donc en quelque sorte de leur propre contrôle. Par définition, une activité cliniquement significative est présente à partir d’un GMI de 1,33. Les résultats actualisés de l’analyse ont été présentés lors de la réunion annuelle de l’ASCO de cette année [13]. Chez 74% des patients, l’IMC était ≥1,33. Ce résultat était indépendant de la ligne de traitement dans laquelle les participants à l’étude recevaient le larotrectinib. En conséquence, l’utilisation du larotrectinib a été considérée comme supérieure à la ligne de traitement précédente dans près de trois quarts des cas – et donc comme extrêmement efficace.
Un grand flou persiste dans le domaine des tests. Qui doit être testé pour la fusion de gènes NTRK ? Selon l’autorisation de diagnostic de tumeurs, la réponse devrait être : Tous ! Cependant, comme cela n’est ni pratique ni finançable, il faut trouver un consensus cliniquement applicable et équitable. En règle générale, les patients présentant une pathologie avancée et n’ayant pas de driver moléculaire connu bénéficient particulièrement d’un test. En effet, dans les cas où il existe par exemple une mutation ALK, ROS ou BRAF, il existe d’une part d’autres options thérapeutiques et d’autre part, la probabilité d’une mutation NTRK pertinente est faible. Si, comme dans le cas du NSCLC, des tests de panel sont déjà effectués en routine, il pourrait être intéressant à l’avenir d’inclure les NTRK dans l’analyse. En conclusion, il est important de bien connaître le paysage génétique des différentes entités, et ce d’autant plus que le phénomène des autorisations de diagnostic de tumeurs est relativement nouveau. En effet, il est bien sûr particulièrement intéressant de procéder à un test lorsque les gènes de fusion NTRK sont fréquents, comme dans les tumeurs des glandes salivaires ou les fibrosarcomes infantiles.
Outre l’entrectinib et le larotrectinib, d’autres inhibiteurs de TRK sont en cours de développement. Il s’agit notamment de la molécule VMD-928, qui cible spécifiquement les TRKA et qui est actuellement testée en phase II, et de LOXO-195 [14]. Mais les inhibiteurs de TRK ne sont pas les seuls à se prêter à une application dans le diagnostic des tumeurs, comme le montre l’autorisation de mise sur le marché indépendante de l’entité de l’inhibiteur de point de contrôle pembrolizumab aux États-Unis. Les patients atteints de maladies rares pourraient notamment bénéficier davantage de cette approche à l’avenir.
Littérature :
- Information sur les médicaments de Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (dernier accès le 17.07.2021)
- Doebele RC, et al : Entrectinib chez les patients atteints de tumeurs solides NTRK fusion-positives en phase avancée ou métastatique : analyse intégrée de trois essais de phase 1-2. Lancet Oncol. 2020 ; 21(2) : 271-282.
- Dziadziuszko R, et al : Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021 ; 39(11) : 1253-1263.
- Liu SV, et al : Entrectinib chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ROS1/fusion-positif (NSCLC) ou de tumeurs solides NTRK/fusion-positives : analyse de la réponse par ligne de traitement. Abstract 540P, ESMO Virtual Congress 2020.
- John T, et al. : Efficacité intracrânienne de l’entrectinib chez les patients atteints de tumeurs solides NTRK fusion-positives et de métastases du SNC à l’état de base. Abstract 364O, ESMO Virtual Congress 2020.
- McDermott R, et al : Survival benefits of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Abstract 1955P, ESMO Virtual Congress 2020.
- Italiano A, et al : Growth modulation index (GMI) of larotrectinib versus prior systemic treatments for TRK fusion cancer patients. Abstract 542P, ESMO Virtual Congress 2020.
- Cocco E, Scaltriti M, Drilon A : Cancers NTRK fusion-positifs et traitement par inhibiteur de TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018 ; 15(12) : 731-47.
- Solomon JP, et al. : NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases : diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020 ; 33(1) : 38-46.
- Hong DS, et al : Efficacité et sécurité à long terme du larotrectinib dans un ensemble de données intégrées de patients atteints de cancer de la fusion TRK. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3108.
- Perreault S, et al. : Efficacité et sécurité du larotrectinib chez les patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs primaires du système nerveux central avec fusion du récepteur de la tropomyosine kinase (TRK). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 2002.
- Lin JJ, et al : Efficacité et sécurité à long terme du larotrectinib chez les patients atteints de cancer du poumon TRK fusion-positif. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 9109.
- Hong DS, et al : Comparaison intra-patient des essais cliniques de larotrectinib dans le cancer de la fusion TRK : un ensemble de données élargi. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3114.
- Chung V, et al : Première étude in-humaine du VMD-928, un inhibiteur sélectif allostérique oral de TrkA ciblant la surexpression de la protéine TrkA, chez des patients atteints de tumeurs solides ou de lymphome. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3081.
- Stransky N, et al : Le paysage des fusions de kinases dans le cancer. Communications de la nature. 2014 ; 5 : 4846.
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InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2021 ; 9(4) : 39-40