Terapia oncologica indipendente dall’entità: uno sguardo al futuro?

Dal 2020, due inibitori di TRK sono stati approvati in Svizzera per la diagnosi del tumore, cioè indipendentemente dall’entità del tumore. Sono destinati al trattamento di tutti i tumori solidi con fusioni geniche NTRK e potrebbero quindi assumere un ruolo pionieristico nella politica regolatoria – e aiutare in particolare chi soffre di tumori rari. 

Con larotrectinib ed entrectinib, sono ora disponibili in Svizzera due sostanze che possono essere utilizzate indipendentemente dall’entità del tumore – cioè “tumore-agnostico” [1]. Entrambi gli agenti sono inibitori delle chinasi del recettore della tropomiosina (TRK). Il prerequisito per il loro utilizzo è il rilevamento di una fusione genica NTRK (chinasi del recettore della tirosina neurotrofica). Sebbene queste fusioni geniche siano rare, si verificano in un gran numero di tumori – e ora possono essere prese di mira. La situazione dei dati è promettente sia per entrectinib che per larotrectinib; entrambe le sostanze hanno dimostrato di essere efficaci e tollerabili in diversi studi [2-7]. Quindi, non solo i test per le fusioni del gene NTRK stanno acquisendo importanza, ma potrebbe anche esserci un nuovo vento che soffia nella politica di approvazione e di studio. Un vento che porta l’attenzione lontano dalle entità tumorali e verso bersagli molecolari, potenzialmente trasversali alle entità.

TRK, NTRK: chi è chi?

Le chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) sono indispensabili per la funzione del sistema nervoso. Tra le altre cose, regolano la forza e la plasticità sinaptica e influenzano la differenziazione dei neuroni. Tuttavia, la fusione del gene alla base della proteina TRK, il gene NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase), con un altro gene è problematica. Questo può portare al cancro. L’aspetto entusiasmante è che il potenziale oncogeno è indipendente dall’altro gene con cui è avvenuta la fusione. Provoca un’iperattività di NTRK e la produzione di proteine di fusione TRK oncogene e anormali, che sono considerate un forte motore di varie patologie tumorali [8].

Per essere precisi, esistono tre geni che codificano per le chinasi del recettore della tropomiosina – e di conseguenza, esistono anche tre diverse chinasi del recettore della tropomiosina: TRKA, TRKB e TRKC [8]. Tutti e tre sono inibiti sia da larotrectinib che da entrectinib. Questa inibizione dovrebbe rallentare la crescita dei tumori con fusione TRK. Un piano che sembra funzionare, secondo i dati attuali. Nel complesso, le fusioni del gene NTRK sono rare, eppure sono molto comuni in alcuni tipi di tumori rari. Circa lo 0,2%-18% di tutti i tumori solidi ne sono affetti (Tab. 1) [9]. Quasi patognomoniche sono le proteine di fusione TRK aberranti per i carcinomi delle ghiandole salivari secretorie e i fibrosarcomi infantili, tra gli altri [8].

I principi attivi al microscopio

Entrectinib, come larotrectinib, mira principalmente a TRK, ma ci sono differenze nei bersagli e nell’approvazione. Mentre larotrectinib, approvato per la prima volta, inibisce esclusivamente TRK, entrectinib attacca altri bersagli come la proteina tirosina chinasi ROS1 e la chinasi del linfoma anaplatico ALK [1]. Di conseguenza, entrectinib è approvato anche come monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico ROS1-positivo (NSCLC). Entrambe le sostanze possono essere utilizzate in modo indipendente dall’entità nei tumori solidi con fusione genica NTRK senza mutazione nota della resistenza NTRK. I prerequisiti sono una situazione avanzata, non resecabile e la mancanza di alternative. Mentre entrectinib da 12 anni, larotrectinib è già accessibile ai pazienti più giovani [1].

In un’analisi congiunta di diversi studi, l’efficacia e la tollerabilità di entrectinib sono state studiate in 54 pazienti adulti con tumori con fusione TRK parzialmente pretrattati [2]. Nella popolazione erano rappresentati, tra gli altri, sarcomi, NSCLC, tumori della mammella e della tiroide; in totale, la valutazione comprendeva 10 entità diverse e 19 tipi istologici. Un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 57% e una durata mediana della risposta (DoR) del 10 mesi osservati. La sopravvivenza globale (OS) è stata di 21 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 11,2 mesi. mesi. I pazienti non trattati in precedenza sembrano avere la maggiore probabilità di risposta, circa l’80% [4]. Anche i dati pubblicati al Congresso ESMO 2020 fanno ben sperare, suggerendo un’efficacia nelle metastasi del SNC [5].

L’approvazione di larotrectinib si basa sui dati raggruppati di tre studi. In totale, l’ingrediente attivo è stato utilizzato per il trattamento di oltre 20 entità, tra cui sarcomi, fibrosarcomi infantili, tumori della tiroide e delle ghiandole salivari e carcinomi polmonari. Un’analisi pubblicata in occasione del Congresso ESMO 2020, che ha incluso 175 pazienti inclusi, mostra una risposta rapida e sostenuta [6]. L’ORR della popolazione complessiva è stato del 78%, con i pazienti pediatrici che hanno risposto particolarmente bene al trattamento con un ORR del 92%. Anche i pazienti con metastasi cerebrali hanno risposto alla terapia con un ORR del 71%. La PFS mediana è stata di 36,8 mesi. Al meeting annuale ASCO di quest’anno, sono stati recentemente presentati nuovi dati con un follow-up mediano più lungo di 22,3 anni. mesi e da uno a 206 Il set di dati dei pazienti è stato ampliato e presentato su [10]. L’ORR è rimasto al 75%, quello dei pazienti con metastasi cerebrali al 73%. La durata mediana della risposta è stata di 49,3 mesi, la PFS mediana di 35,4 mesi. I dati sulla sopravvivenza globale sono rimasti immaturi, con un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni del 77%. Al meeting annuale dell’ASCO sono stati pubblicati anche dati promettenti – anche se ancora molto precoci – specificamente sui tumori primari del SNC e sui carcinomi polmonari con fusione del gene NTRK [11,12].

Nel complesso, entrambe le sostanze hanno dimostrato di essere ben tollerate, con l’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse al farmaco che si è verificata in circa il 2% dei casi [2,10]. Gli effetti collaterali gravi più comuni sono le citopenie, come anemia e neutropenia, e gli innalzamenti epatici. Inoltre, entrambi gli agenti talvolta provocano un aumento di peso di grado elevato, effetti collaterali gastrointestinali, affaticamento e mialgie [1].

Di opportunità e sfide

Nonostante l’euforia, bisogna considerare che gli studi pivotal sia per larotrectinib che per entrectinib sono stati condotti senza controlli, cioè a braccio singolo. Il motivo: l’assoluta rarità dei tumori con fusione NTRK. Nel tentativo di aumentare la significatività dei risultati precedenti sull’efficacia di larotrectinib, è stato utilizzato il cosiddetto “Indice di modulazione della crescita” (GMI). Questo descrive il rapporto tra la PFS con larotrectinib e il tempo di fallimento del trattamento con la terapia precedente per ogni singolo paziente – in un certo senso, i pazienti fungono da controllo personale. Per definizione, l’attività clinicamente rilevante è presente a partire da un GMI pari a 1,33. I risultati aggiornati dell’analisi sono stati presentati al meeting annuale ASCO di quest’anno [13]. Il 74% dei pazienti ha mostrato un GMI ≥1,33. Questo risultato è stato indipendente dalla linea di terapia in cui i partecipanti allo studio hanno ricevuto larotrectinib. Di conseguenza, l’uso di larotrectinib è stato considerato superiore alla precedente linea di terapia in quasi tre quarti dei casi – e quindi estremamente efficace.

C’è ancora molta incertezza nell’area dei test. Chi dovrebbe sottoporsi al test per le fusioni del gene NTRK? Secondo l’approvazione della diagnosi del tumore, la risposta dovrebbe essere: Tutti! Tuttavia, poiché questo non è né praticabile né finanziariamente fattibile, è necessario trovare un consenso clinicamente applicabile ed equo. In generale, i pazienti con patologia avanzata e senza un driver molecolare noto beneficiano del test. Questo perché nei casi in cui, ad esempio, è presente una mutazione ALK, ROS o BRAF, da un lato esistono altre opzioni terapeutiche e dall’altro la probabilità di una mutazione NTRK rilevante è bassa. Se, come nel NSCLC, il test del pannello viene già eseguito di routine, in futuro potrebbe essere utile includere NTRK nell’analisi. La linea di fondo rimane che è importante conoscere il panorama genetico delle diverse entità – ancor più se si considera il fenomeno relativamente nuovo delle approvazioni di diagnosi tumorali. Questo perché il test è ovviamente particolarmente utile quando i geni di fusione NTRK sono più frequenti, come nei tumori delle ghiandole salivari o nei fibrosarcomi infantili.

Oltre a entrectinib e larotrectinib, ci sono altri inibitori di TRK in fase di sviluppo. Questi includono VMD-928, un farmaco che mira specificamente alla TRKA e che è attualmente in fase di sperimentazione II, e LOXO-195 [14]. Tuttavia, non solo gli inibitori TRK sono adatti alle applicazioni diagnostiche del tumore, come dimostra l’approvazione indipendente dall’entità dell’inibitore del checkpoint pembrolizumab negli Stati Uniti. In particolare, i pazienti con malattie rare potrebbero beneficiare sempre più di questo approccio in futuro.

Letteratura:

1. Informazioni sui medicinali di Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 17.07.2021)
2. Doebele RC, et al: Entrectinib nei pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK, avanzati o metastatici: analisi integrata di tre studi di fase 1-2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 271-282.
3. Dziadziuszko R, et al: Analisi integrata aggiornata dell’efficacia e della sicurezza di Entrectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo alla fusione ROS1. J Clin Oncol. 2021; 39(11): 1253-1263.
4. Liu SV, et al: Entrectinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ROS1/fusione-positivo o tumori solidi NTRK/fusione-positivi: analisi della risposta in base alla linea di terapia. Abstract 540P, Congresso virtuale ESMO 2020.
5. John T, et al: Efficacia intracranica di entrectinib nei pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK e metastasi al SNC al basale. Abstract 364O, Congresso virtuale ESMO 2020.
6. McDermott R, et al: Vantaggi di sopravvivenza di larotrectinib in un set di dati integrato di pazienti con cancro da fusione TRK. Abstract 1955P, Congresso virtuale ESMO 2020.
7. Italiano A, et al: Indice di modulazione della crescita (GMI) di larotrectinib rispetto ai trattamenti sistemici precedenti per i pazienti affetti da cancro con fusione TRK. Abstract 542P, Congresso virtuale ESMO 2020.
8. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A: Tumori positivi alla fusione NTRK e terapia con inibitori TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(12): 731-47.
9. Solomon JP, et al.: Rilevazione della fusione NTRK attraverso più test e 33.997 casi: implicazioni diagnostiche e insidie. Mod Pathol. 2020; 33(1): 38-46.
10. Hong DS, et al: Efficacia e sicurezza a lungo termine di larotrectinib in un set di dati integrato di pazienti con cancro da fusione TRK. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3108.
11. Perreault S, et al: Efficacia e sicurezza di larotrectinib in pazienti adulti e pediatrici con tumori primari del sistema nervoso centrale positivi alla fusione del recettore della tropomiosina (TRK). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 2002.
12. Lin JJ, et al: Efficacia e sicurezza a lungo termine di larotrectinib nei pazienti con carcinoma polmonare positivo alla fusione TRK. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 9109.
13. Hong DS, et al: Confronto intra-paziente dagli studi clinici con larotrectinib nel cancro con fusione TRK: un set di dati ampliato. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3114.
14. Chung V, et al: Studio in-umano per la prima volta di VMD-928, un inibitore selettivo allosterico orale di TrkA che ha come obiettivo la sovraespressione della proteina TrkA, in pazienti con tumori solidi o linfomi. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3081.
15. Stransky N, et al.: Il panorama delle fusioni di chinasi nel cancro. Comunicazioni sulla natura. 2014; 5: 4846.
16. Bourgeois JM, et al: Il rilevamento molecolare della fusione genica ETV6-NTRK3 differenzia il fibrosarcoma congenito da altri tumori infantili a cellule fusate. La rivista americana di patologia chirurgica. 2000; 24(7): 937-946.
17. Wu G, et al: Il paesaggio genomico del glioma pontino intrinseco diffuso e del glioma pediatrico di alto grado non cerebrale. Natura Genetica. 2014; 46(5): 444-450.

InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2021; 9(4): 39-40