Traitement palliatif systématique du carcinome rénal métastatique

Le carcinome à cellules rénales (CCR) est la maladie maligne la plus fréquente du rein. Il n’existe actuellement aucun biomarqueur prédictif établi pour guider le traitement palliatif par les inhibiteurs de point de contrôle (IPC), les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou leurs combinaisons. Dans le groupe des patients à faible risque, une monothérapie par un ITK constitue actuellement le traitement de choix lorsqu’un traitement systémique est indiqué. Dans le groupe des patients à risque intermédiaire et élevé, la combinaison de nivolumab et d’ipilimumab est recommandée en plus de la combinaison d’IPC et d’ITK.

Le carcinome à cellules rénales (CCR) est la maladie maligne la plus fréquente du rein. Environ 430’000 nouveaux cas sont déclarés chaque année dans le monde, avec 170’000 décès qui leur sont imputables. Les hommes ont des taux d’incidence deux fois plus élevés que les femmes, avec respectivement 26 pour 100’000 hommes et 12 pour 100’000 femmes [1]. Au moment du diagnostic initial, la plupart des patients sont à un stade localisé ou localement avancé, et environ 16% sont déjà initialement métastasés [2].

Sur le plan histomorphologique, le CCR est une maladie hétérogène. Le CCR à cellules claires (ccRCC) est le sous-type le plus fréquent et représente environ 75% des cas, suivi du CCR papillaire (15%) et du CCR chromophobe (10%) [3]. Les sous-types rares comprennent les oncocytomes et les carcinomes canalaires de Bellini. L’inactivation du gène von Hippel-Lindau est l’altération génétique primaire dans le CCRc et entraîne une suractivation des facteurs 1a et 2a inductibles par l’hypoxie (HIF-1a, HIF-2a). Des co-mutations fréquentes apparaissent dans les gènes PBRM1, SETD2 et BAP1. Les CCR papillaires présentent souvent des altérations du gène MET, tandis que les CCR chromophobes sont caractérisés par une aneuploïdie et/ou des mutations dans les gènes TP53 et PTEN [4].

Biomarker

Il n’existe actuellement aucun biomarqueur prédictif établi pour guider le traitement palliatif par les inhibiteurs de point de contrôle (IPC), les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou leurs combinaisons. Des analyses de sous-groupes des études CheckMate-214 et Keynote-426 ont montré que la positivité du Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) n’était associée qu’à des taux de survie numériquement meilleurs (importants pour le pronostic), de sorte que le statut PD-L1 ne joue toujours aucun rôle dans le contrôle du traitement [5,6]. Cependant, des recherches intensives sont en cours pour trouver des biomarqueurs intégrés qui pourraient aider à la prise de décision clinique. La présence de composants sarcomatoïdes indique une résistance aux inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), mais une meilleure réponse au traitement par IPC, ce qui soutient fortement l’utilisation de l’IPC dans ces cas [7].

Traitement palliatif de première ligne du carcinome rénal à cellules claires

Le CCRc métastatique est classé en trois groupes de risque sur la base du score de risque de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (tableau 1) [8]. Des recommandations thérapeutiques adaptées au risque sont dérivées pour chaque groupe de risque IMDC (favorable, intermédiaire et défavorable) [8]. Outre le score IMDC, il convient de prendre en compte des facteurs individuels tels que la charge tumorale, la cinétique de la tumeur, les symptômes cliniques ainsi que des facteurs liés au patient tels que les comorbidités et les préférences du patient.

Les patients présentant un risque favorable et une faible charge tumorale peuvent souvent se voir proposer une stratégie “watch and wait” en plus du traitement systémique dans un premier temps. Étude de phase II de Rini et al. et l’étude d’observation de Harrison et al. ont montré qu’un watchful waiting constitue une alternative sûre en cas de bonne observance [9,10]. Toutefois, en l’absence d’études randomisées, la mise en place d’un traitement systémique ou, à défaut, d’une stratégie d’observation (watchful waiting) doit être discutée en tumorboard interdisciplinaire. Les situations à haut risque selon l’IMDC ainsi qu’une charge tumorale élevée ou des symptômes cliniques existants nécessitent l’introduction d’un traitement systémique.

Les recommandations pour le traitement systémique dans les trois groupes de risque définis par l’IMDC sont basées sur plusieurs études de phase III. Les études suivantes sur le traitement de première ligne n’ont inclus que des patients atteints de CCRC, avec le sunitinib comme traitement standard. Le tableau 2 résume les principales études de phase III sur le CCRc.

1. double thérapie d’inhibition des points de contrôle immunitaire (CPI)

Le succès du traitement par IPC après l’échec de l’inhibition du VEGF a conduit à étudier son utilité dans le traitement de première ligne. L’étude de phase III CheckMate-214 a comparé l’efficacité de l’association de nivolumab, un inhibiteur de PD-1, et d’ipilimumab, un inhibiteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), par rapport au sunitinib. L’association d’ipilimumab et de nivolumab a significativement amélioré la survie médiane sans progression (mPFS) et la survie globale médiane (mOS) dans les groupes à risque intermédiaire et défavorable (mOS 47,0 vs 26,6 mois ; hazard ratio [HR] 0,68 ; intervalle de confiance à 95% [CI]: 0,58-0,81). Dans la population en intention de traiter, qui comprenait également des patients à faible risque, l’immunothérapie combinée était également supérieure au traitement par sunitinib (mOS 55,7 vs 38,4 mois ; HR 0,72 ; IC 95% : 0,62-0,85). Dans l’analyse exploratoire post-hoc, le HR pour l’OS dans le groupe de patients avec un score de risque IMDC faible était de 0,82 (IC 95% 0,60-1,13). Les effets secondaires de grade III-IV sont survenus chez 48% des patients dans le bras expérimental contre 64% dans le bras sunitinib [11].

2. combinaison de l’inhibition des points de contrôle immunitaire (CPI) et de l’inhibition de la tyrosine kinase (TKI)

Cinq études randomisées de phase III visaient à établir le rôle de la combinaison d’inhibiteurs de PD-1 et de VEGF.

L’étude Keynote 426 a montré pour la première fois les avantages de l’association d’un IPC et d’un ITK en première ligne de traitement du CCRC. Le pembrolizumab et l’axitinib, comparés à la monothérapie de sunitinib qui était alors la norme thérapeutique, ont significativement prolongé la PFS et l’OS (mOS 46,0 vs 40,0 mois ; HR, 0,73, IC 95%, 0,60-0,88). Cet avantage en termes d’OS était particulièrement remarquable dans les groupes de risque intermédiaire et défavorable, sans différence statistique en termes de survie globale pour les patients à risque favorable. Des effets secondaires de grade III-IV ont été observés chez 63% des patients du bras expérimental et 11% des patients ont arrêté le traitement combiné en raison d’effets secondaires [6].

La combinaison de nivolumab et de cabozantinib évaluée dans l’étude de phase III CheckMate-9ER a montré un avantage significatif en termes de survie par rapport au sunitinib en monothérapie (mOS 49,5 vs 35,5 mois ; HR 0,70 ; IC 95% 0,56-0,87). Cet avantage était principalement dû aux groupes à risque intermédiaire et défavorable. Des effets secondaires de grade III-IV ont été documentés chez 75% des patients du bras expérimental, 10% des patients ont arrêté les deux molécules en raison d’effets secondaires [12].

L’étude CLEAR a randomisé les patients dans trois bras (lenvatinib plus évérolimus vs lenvatinib plus pembrolizumab vs sunitinib en monothérapie). Les patients traités par lenvatinib et pembrolizumab ont eu une mPFS et une mOS significativement plus longues par rapport au sunitinib (mOS 53,7 vs 54,3 mois ; HR 0,79 ; IC 95%, 0,63-0,99). Là encore, l’avantage en termes de survie a surtout été observé dans les groupes à risque intermédiaire et défavorable. Des effets indésirables de grade III-IV sont survenus chez 81% des patients dans les bras pembrolizumab et lenvatinib, et 13% des patients ont dû arrêter prématurément le traitement combiné [13].

Une autre combinaison d’IPC et d’ITK a été évaluée dans le cadre de l’étude JAVELIN-Renal-101. L’association d’avelumab et d’axitinib a entraîné un avantage statistiquement significatif en termes de PFS par rapport au traitement standard par sunitinib. Cependant, cet avantage ne s’est pas traduit par un bénéfice pour le système d’exploitation. L’analyse finale des données n’a montré qu’un avantage numérique et non statistiquement significatif pour le bras expérimental (mOS 44,8 vs 38,9 mois ; HR 0,88 ; 95% CI 0,75-1,04) [14].

Dans l’étude COSMIC-313, la randomisation a été effectuée entre le bras expérimental comprenant l’ipilimumab, le nivolumab et le cabozantinib et le bras standard comprenant l’ipilimumab et le nivolumab. La PFS a certes été significativement plus longue avec la trithérapie (mPFS NR vs. 11,3 mois ; HR 0,73 ; IC 95%, 0,57-0,94) et le taux de réponse plus élevé dans le bras expérimental (43%), mais au prix d’une augmentation des effets secondaires, avec 79% d’effets secondaires de grade III-IV. Au total, 12% des patients du bras expérimental ont arrêté la trithérapie en raison d’effets secondaires. Les données relatives à l’OS ne sont pas encore disponibles à l’heure actuelle [15].

Les analyses de sous-groupes des études Keynote-426, CheckMate-9ER et CLEAR chez les patients à faible risque IMDC n’ont montré que des avantages en termes de taux de réponse et de PFS, mais pas en termes d’OS. Par conséquent, un traitement par sunitinib peut être envisagé chez les patients à faible risque de CIMD, en particulier si la réduction rapide de la charge tumorale n’est pas la priorité. La monothérapie présente également l’avantage d’un taux d’effets secondaires relativement plus faible par rapport aux IPC et aux associations d’ITK. Un autre ITK peut être utilisé à la place du sunitinib dans ce groupe de patients. Dans l’étude de non-infériorité de phase III COMPARZ, le pazopanib n’était pas inférieur au sunitinib (HR pour l’OS, 0,91 ; IC à 95% : 0,76-1,08) [16].

3. thérapie d’inhibition des points de contrôle immunitaire en monothérapie

Actuellement, il n’y a pas de preuves qui soutiendraient une monothérapie par IPC en première ligne de traitement. L’étude de phase II IMmotion150 n’a pas montré d’avantage de l’atezolizumab par rapport au sunitinib chez les patients naïfs de traitement [17]. En outre, l’étude Keynote 427 à un seul bras a rapporté un taux relativement faible de PFS pour le pembrolizumab en monothérapie [18]. Par conséquent, en l’absence de données randomisées de phase III, il n’est actuellement pas possible de recommander un traitement de première ligne avec une monothérapie par IPC. Les recommandations thérapeutiques sont résumées dans la figure 1 [19].

Traitement de deuxième ligne et de suivi du carcinome rénal à cellules claires

Le choix du traitement de seconde ligne dépend du type de traitement de première ligne précédent ainsi que de l’évolution de la maladie et de la tolérance du traitement de première ligne. Si aucun IPC n’a été utilisé dans le traitement de première ligne, le nivolumab est recommandé. Cette recommandation est basée sur les résultats de l’étude de phase III CheckMate-025. Dans ce cas, le nivolumab en monothérapie a été testé contre l’évérolimus, le standard de l’époque, chez des patients après l’échec de 1 à 2 lignes de traitement inhibiteur du VEGF. L’IPC a obtenu un OS plus long par rapport à l’évérolimus avec une tolérance relativement bonne (mOS 25,8 vs 19,7 mois ; HR 0,73 ; IC 95%, 0,62-0,85) [20]. Après un traitement combiné IPC-ITK, le cabozantinib en monothérapie est établi. L’étude METEOR a comparé le cabozantinib à l’évérolimus après l’échec d’une inhibition primaire du VEGF. Le cabozantinib a entraîné une prolongation significative de l’OS (mOS 21,4 vs. 17,1 mois ; HR 0,70 ; IC à 95% 0,58-0,85) dans cette étude [21]. Un traitement de deuxième ligne par axitinib a prolongé la PFS par rapport au sorafenib, mais n’a pas amélioré l’OS [22]. En tant qu’option supplémentaire, en particulier dans le traitement de suivi après une monothérapie par ITK, l’association de lenvatinib et d’évérolimus a amélioré l’OS chez les patients prétraités par ITK (mOS 25,5 vs. 15,4 mois ; HR 0,51 ; IC à 95% 0,30-0,88) [23].

La plupart des patients reçoivent déjà un IPC dual ou une combinaison IPC-ITK en première ligne de traitement. Après l’échec des combinaisons CPI-TKI, il manque des données prospectives robustes. Les sociétés d’oncologie recommandent le passage à des ITK alternatifs, comme le passage du lenvatinib au cabozantinib et vice versa [24,25]. L’ajout d’atezolizumab au cabozantinib après la progression sous IPC s’est révélé inefficace. Par conséquent, un re-challenge avec un CPI alternatif n’est pas recommandé pour le moment [24]. Après l’échec du traitement de première ligne par nivolumab, l’escalade vers une double IPC n’est pas non plus recommandée sur la base des données de l’étude HCRN-GU-16 et de l’étude FRACTION-RCC [26,27].

En cas d’échec des IPC et des ITK, le traitement par belzutifan, un inhibiteur de HIF-2a déjà approuvé pour le traitement de la maladie de VHL, peut être envisagé. L’étude LITESPARK-005 a montré que l’inhibiteur oral de HIF-2a améliorait la PFS par rapport à l’évérolimus en monothérapie (HR pour la PFS : 0,74 ; IC à 95% : 0,63-0,88), mais sans effet significatif sur l’OS [28].

Carcinome rénal à cellules claires métastasé avec des éléments sarcomatoïdes

Chez les patients atteints de RCC à cellules claires avec des éléments sarcomatoïdes, un traitement combiné par IPC et ITK ou un double IPC basé sur des analyses de sous-groupes des études CheckMate-9ER et CheckMate-214 est recommandé [5,12]. L’association d’ipilimumab et de nivolumab a montré un bénéfice particulier dans ce sous-groupe histologique agressif. Dans l’analyse post-hoc de l’étude CheckMate-214, cette combinaison a entraîné un avantage significatif en termes d’OS (mOS 48,6 vs. 14,2 mois ; HR : 0,36 ; IC à 95% : 0,17-0,79) [29].

Traitement du carcinome rénal non à cellules claires

Les études mentionnées précédemment se sont principalement concentrées sur le ccRCC. Les données probantes concernant les CCR non à cellules claires (ncRCC) sont moins robustes en raison de la rareté de ces maladies. Cependant, il existe des preuves provenant de plusieurs petites études de phase II qui soutiennent l’activité des ITK actifs dans les CCRc, tels que le sunitinib, le cabozantinib et l’évérolimus, dans le sous-groupe des CCRn [30–32]. L’étude SWOG-PAPMET a inclus des patients atteints de RCC papillaire et traités soit par cabozantinib, soit par sunitinib. Le cabozantinib était supérieur au sunitinib en termes de PFS, mais l’OS ne différait pas significativement entre les bras de traitement (mOS 20,0 vs. 16,4 mois ; HR 0,84 ; IC à 95% 0,47-1,51) [32].

Comme dans les études sur le CCRc, des combinaisons d’un TKI et d’un IPC ont été testées dans les rares sous-groupes histologiques de CCR. L’étude de phase II Keynote-B61 a évalué le pembrolizumab plus le lenvatinib dans le ncRCC (59% avec un RCC papillaire et 18% avec un RCC chromophobique). Cette combinaison a montré une réponse globale de 54% pour le RCC papillaire et de 35% pour le RCC chromophobique. La PFS à 12 mois était de 67% pour le RCC papillaire et de 53% pour le RCC chromophobique. Le mOS n’a pas été atteint dans l’ensemble de la cohorte [33]. L’étude CaboNivo a documenté une réponse globale de 48%, une PFS de 13,0 mois et un OS de 28,0 mois dans le groupe RCC papillaire [34].

Conclusion pour la pratique : traitement de première ligne du ncRCC

• Thérapies combinées analogues au CCRc utiles en première ligne de traitement
• Les monothérapies par cabozantinib ou sunitinib constituent une alternative thérapeutique en première ligne

Nouvelles approches thérapeutiques

Le radio-immunothérapeutique ^{177Lu-Girentuximab}appartient au groupe des conjugués anticorps-radioisotopes. Cet anticorps est dirigé contre l’anhydrase carbonique IX, qui est exprimée dans plus de 90% des ccRCC. La monothérapie a stabilisé la maladie chez 57% des patients et a conduit à une rémission partielle chez 7% des patients [35]. L’association lutétium-girentuximab, cabozantinib et nivolumab est actuellement en cours d’évaluation en tant que traitement de première ligne du CCRc (NCT05663710). D’autres études de phase I étudient un produit CAR-T-cellulaire dirigé contre CD70, CTX130. L’étude de phase I de Pal et al. a rapporté une stabilisation de la maladie chez 81% des patients atteints de CCRC récidivant [36]. De nouvelles molécules contre HIF-2a, comme DFF332, sont également à l’étude dans le cadre d’essais de phase I (NCT04895748).

Conclusion

Le carcinome des cellules rénales est une maladie tumorale hétérogène, dont une proportion importante des cas est diagnostiquée à un stade avancé et métastatique. Les IPC et les ITK constituent l’épine dorsale du traitement palliatif systémique. Alors qu’aucun biomarqueur prédictif n’est actuellement disponible pour orienter le traitement par IPC ou ITK, les recherches en cours visent à identifier de tels marqueurs. Les recommandations de traitement de première ligne pour le CCRC métastatique sont basées sur le score de risque IMDC, les thérapies combinées d’IPC et d’ITK ou les thérapies doubles d’IPC montrant des avantages significatifs en termes de survie, en particulier dans les groupes à risque intermédiaire et défavorable. Les options de traitement de deuxième ligne après un échec de première ligne comprennent le nivolumab, le cabozantinib, le lenvatinib, l’évérolimus et, depuis peu, le belzutifan, en fonction du traitement de première ligne qui a été effectué. Les patients présentant des éléments sarcomatoïdes bénéficient de manière significative de l’utilisation de l’IPC. De nouveaux traitements tels que ^{le 177Lu-Girentuximab}et les cellules CAR-T ciblées sur CD70 donnent des résultats prometteurs dans les essais cliniques et pourraient élargir l’arsenal thérapeutique pour le RCC.

Messages Take-Home

• Dans le groupe des patients à faible risque, une stratégie de surveillance (watchful waiting) peut être discutée en plus de la monothérapie par ITK. En présence d’une oligométastase, des procédures thérapeutiques locales telles que la SBRT ou la métastasectomie peuvent éventuellement être discutées en tant que possibilité supplémentaire.
• Dans le groupe des patients à faible risque, une monothérapie par un ITK (soit le sunitinib, soit le pazopanib) est actuellement le traitement de choix lorsqu’un traitement systémique est indiqué. Une combinaison d’IPC et d’ITK est en principe une alternative et peut être utilisée dans un collectif sélectionné.
• Dans le groupe des patients à risque intermédiaire et élevé, la combinaison de nivolumab et d’ipilimumab est recommandée en plus de la combinaison d’IPC et d’ITK, sur la base des études mentionnées ci-dessus.
• L’immunothérapie duale est associée à des taux de progression primaire plus élevés par rapport aux combinaisons IPC-ITK. Toutefois, en cas de réponse, la double immunothérapie permet d’obtenir une PFS et un OS relativement longs.
• L’association d’IPC doit être envisagée en particulier chez les patients qui n’ont pas de pression thérapeutique élevée. D’autre part, en cas de forte pression de rémission, l’association IPC-ITK doit être privilégiée en raison de son ORR comparativement élevé.

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NEPHROLOGIE-SPECIAL 2024