Terapia sistémica paliativa para o carcinoma de células renais com metástases

O carcinoma de células renais (CCR) é a doença maligna mais comum do rim. Atualmente, não existem biomarcadores preditivos estabelecidos para orientar a terapêutica paliativa com inibidores do ponto de controlo (CPI), inibidores da tirosina quinase (TKI) ou as suas combinações. No grupo de doentes de baixo risco, a monoterapia com um TKI é atualmente o tratamento de escolha se a terapêutica sistémica estiver indicada. No grupo de doentes de risco intermédio e elevado, recomenda-se a combinação de nivolumab e ipilimumab, para além da combinação de IPC e TKI.

O carcinoma de células renais (CCR) é a doença maligna mais comum do rim. Todos os anos são registados cerca de 430.000 novos casos em todo o mundo, dos quais resultam 170.000 mortes. Os homens têm uma taxa de incidência duas vezes superior à das mulheres, com 26 por 100.000 homens e 12 por 100.000 mulheres [1]. Quando diagnosticados pela primeira vez, a maioria dos doentes encontra-se numa fase localizada ou localmente avançada, e cerca de 16% já estão inicialmente metastizados [2].

Histomorfologicamente, o CCR é uma doença heterogénea. O CCR de células claras (CCRcc) é o subtipo mais comum e representa cerca de 75% dos casos, seguido do CCR papilar (15%) e do CCR cromófobo (10%) [3]. Os subtipos raros incluem oncocitomas e carcinomas do canal de Bellini. A inativação do gene von Hippel-Lindau é a principal alteração genética no CCRcc e leva à sobreactivação dos factores induzíveis pela hipóxia 1a e 2a (HIF-1a, HIF-2a). Ocorrem co-mutações frequentes nos genes PBRM1, SETD2 e BAP1. O CCR papilar apresenta frequentemente alterações no gene MET, enquanto o CCR cromófobo se caracteriza por aneuploidia e/ou mutações nos genes TP53 e PTEN [4].

Biomarker

Atualmente, não existem biomarcadores preditivos estabelecidos para orientar a terapêutica paliativa com inibidores do ponto de controlo (CPI), inibidores da tirosina quinase (TKI) ou as suas combinações. [5,6]As análises de subgrupo dos estudos CheckMate-214 e Keynote-426 mostraram que a positividade do Ligando de Morte Celular Programada-1 (PD-L1) só foi associada a taxas de sobrevivência numericamente melhores (prognóstico relevante), pelo que o estado do PD-L1 continua a não desempenhar qualquer papel na gestão da terapêutica. No entanto, está a ser realizada uma investigação intensiva sobre biomarcadores integrados que possam apoiar a tomada de decisões clínicas. A presença de componentes sarcomatóides indica resistência aos inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), mas uma melhor resposta à terapêutica com IPC, apoiando fortemente a utilização de IPC nestes casos [7].

Terapêutica paliativa de primeira linha para o carcinoma de células renais de células claras

O CCRcc metastático é classificado em três grupos de risco com base na pontuação de risco do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (Tabela 1) [8]. As recomendações de tratamento adaptadas ao risco são derivadas para cada grupo de risco IMDC (favorável, intermédio e desfavorável) [8]. Para além da pontuação IMDC, devem ser tidos em conta factores individuais, como a carga tumoral, a cinética do tumor, os sintomas clínicos e factores relacionados com o doente, como as comorbilidades e as preferências do doente.

Os doentes com um risco favorável e uma carga tumoral baixa podem frequentemente ser inicialmente propostos para uma estratégia de “observar e esperar”, para além da terapia sistémica. Estudo de fase II efectuado por Rini et al. e o estudo observacional de Harrison et al. [9,10]demonstrou que a espera vigilante é uma alternativa segura com boa adesão . No entanto, na ausência de estudos aleatórios, o início da terapêutica sistémica ou, em alternativa, uma estratégia de espera vigilante deve ser discutida no conselho interdisciplinar de tumores. As situações de alto risco de acordo com o IMDC, bem como a elevada carga tumoral ou os sintomas clínicos existentes, exigem o início da terapêutica sistémica.

As recomendações para a terapia sistémica nos três grupos de risco definidos pelo IMDC baseiam-se em vários estudos de Fase III. Os seguintes estudos de terapia de primeira linha incluíram apenas doentes com CCRcc, com sunitinib como terapia padrão. A Tabela 2 resume os estudos de fase III mais importantes sobre o CCRcc.

1. Terapia dupla de inibição do ponto de controlo imunitário (CPI)

O sucesso da terapia com IPC após falha da inibição do VEGF levou à investigação do seu benefício na terapia de primeira linha. O estudo CheckMate-214 de fase III comparou a eficácia da combinação do inibidor PD-1 nivolumab com o inibidor da proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ipilimumab versus sunitinib. [HR] [CI]A combinação de ipilimumab e nivolumab melhorou significativamente a sobrevivência mediana sem progressão (mPFS) e a sobrevivência global mediana (mOS) nos grupos de risco intermédio e desfavorável (mOS 47,0 vs. 26,6 meses; hazard ratio 0,68; intervalo de confiança de 95%: 0,58-0,81). Na população com intenção de tratar, que também incluiu doentes de baixo risco, a imunoterapia combinada também foi superior à terapêutica com sunitinib (mOS 55,7 vs. 38,4 meses; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,85). Na análise exploratória post-hoc, o HR para OS no grupo de doentes com uma pontuação de risco IMDC baixa foi de 0,82 (IC 95% 0,60-1,13). [11]Ocorreram acontecimentos adversos de grau III-IV em 48% dos doentes no braço experimental versus 64% no braço do sunitinib.

2. combinação da inibição do ponto de controlo imunitário (CPI) e da inibição da tirosina quinase (TKI)

Cinco estudos aleatórios de fase III tiveram como objetivo estabelecer o papel da combinação de inibidores da PD-1 e do VEGF.

O estudo Keynote 426 foi o primeiro a demonstrar o benefício da combinação de IPC e TKI na primeira linha de terapia para o CCRcc. O pembrolizumab e o axitinib, em comparação com a monoterapia com sunitinib, então padrão de tratamento, prolongaram significativamente a PFS e a OS (mOS 46,0 vs. 40,0 meses; HR, 0,73, 95% CI, 0,60-0,88). Este benefício na OS foi particularmente notável nos grupos de risco intermédio e desfavorável, sem diferença estatística na sobrevivência global para os doentes com risco favorável. Foram observados efeitos secundários de grau III-IV em 63% dos doentes no braço experimental, 11% dos doentes interromperam a terapêutica combinada devido a efeitos secundários [6].

A combinação de nivolumab e cabozantinib avaliada no estudo de fase III CheckMate-9ER mostrou uma vantagem significativa em termos de OS em relação à monoterapia com sunitinib (mOS 49,5 vs. 35,5 meses; HR 0,70; 95% CI 0,56-0,87). Esta vantagem deveu-se principalmente aos grupos de risco intermédio e desfavorável. [12]Foram documentados efeitos secundários de grau III-IV em 75% dos doentes no braço experimental, 10% dos doentes interromperam ambos os medicamentos devido a efeitos secundários.

O estudo CLEAR dividiu os doentes aleatoriamente em três braços (lenvatinib mais everolimus vs. lenvatinib mais pembrolizumab vs. monoterapia com sunitinib). Os doentes tratados com lenvatinib e pembrolizumab tiveram uma mPFS e mOS significativamente mais longas em comparação com o sunitinib (mOS 53,7 vs. 54,3 meses; HR 0,79; IC 95%, 0,63-0,99). Também neste caso, a vantagem em termos de sobrevivência foi sobretudo observada nos grupos de risco intermédio e desfavorável. [13]Ocorreram acontecimentos adversos de grau III-IV em 81% dos doentes no braço do pembrolizumab e lenvatinib, 13% dos doentes tiveram de interromper prematuramente a terapêutica combinada.

Outra combinação de IPC e TKI foi avaliada no estudo JAVELIN-Renal-101. A combinação de avelumab e axitinib levou a um benefício estatisticamente significativo da PFS em comparação com a terapia padrão com sunitinib. No entanto, esta vantagem não pôde ser traduzida num benefício para o sistema operativo. [14]A análise final dos dados mostrou apenas uma vantagem numérica e não estatisticamente significativa para o braço experimental (mOS 44,8 vs. 38,9 meses; HR 0,88; 95% CI 0,75-1,04).

No estudo COSMIC-313, procedeu-se à aleatorização entre o braço experimental com ipilimumab, nivolumab e cabozantinib e o braço padrão com ipilimumab e nivolumab. Embora a PFS tenha sido significativamente mais longa com a terapêutica tripla (mPFS NR vs. 11,3 meses; HR 0,73; 95% CI, 0,57-0,94) e a taxa de resposta tenha sido mais elevada no braço experimental (43%), isto foi conseguido à custa do aumento dos efeitos secundários, com 79% de efeitos secundários de grau III-IV. Globalmente, 12% dos doentes no braço experimental interromperam a terapêutica tripla devido a efeitos secundários. [15]Os dados do sistema operativo ainda estão atualmente disponíveis em .

As análises de subgrupo dos estudos Keynote-426, CheckMate-9ER e CLEAR em doentes com IMDC de baixo risco apenas mostraram benefícios na taxa de resposta e na PFS, mas não na OS. O tratamento com sunitinib pode, por conseguinte, ser considerado para doentes com um baixo risco de IMDC, especialmente se uma redução rápida da carga tumoral não for uma prioridade. A monoterapia também tem a vantagem de uma taxa relativamente mais baixa de efeitos secundários em comparação com as combinações de IPC e TKI. Neste grupo de doentes, pode ser utilizado outro TKI em vez do sunitinib. [16]No estudo de fase III COMPARZ de não inferioridade, o pazopanib não foi inferior ao sunitinib (HR para OS, 0,91; 95% CI: 0,76-1,08) .

3. Terapia de inibição do ponto de controlo imunitário como monoterapia

Atualmente, não existem provas que apoiem a monoterapia com IPC no tratamento de primeira linha. [17]O estudo de fase II IMmotion150 não mostrou qualquer benefício do atezolizumab em comparação com o sunitinib em doentes sem tratamento. [18]Além disso, o estudo de braço único Keynote 427 comunicou uma taxa de PFS relativamente baixa para a monoterapia com pembrolizumab . Por conseguinte, sem dados aleatórios de fase III, o tratamento de primeira linha com monoterapia com IPC não pode ser atualmente recomendado. [19]A recomendação de tratamento está resumida na Figura 1.

Terapia de segunda linha e de seguimento para o carcinoma de células renais de células claras

A escolha da terapêutica de segunda linha depende do tipo de terapêutica anterior de primeira linha, bem como da evolução da doença e da tolerabilidade da terapêutica primária. Se não tiver sido utilizado nenhum IPC na terapêutica de primeira linha, recomenda-se o nivolumab. Esta recomendação baseia-se nos resultados do estudo CheckMate-025 de fase III. Neste caso, a monoterapia com nivolumab foi testada em comparação com o everolimus, então padrão, em doentes após falha de 1-2 linhas de terapia de inibição do VEGF. [20]O CPI alcançou uma OS mais longa em comparação com o everolimus com uma tolerabilidade relativamente boa (mOS 25,8 vs. 19,7 meses; HR 0,73; 95% CI, 0,62-0,85) . Após uma terapêutica de combinação IPC-TKI anterior, é estabelecida a monoterapia TKI com cabozantinib. O estudo METEOR comparou o cabozantinib com o everolimus após falha da inibição primária do VEGF. [21]Neste estudo, o cabozantinib conduziu a um prolongamento significativo da OS (mOS 21,4 vs. 17,1 meses; HR 0,70; 95% CI 0,58-0,85) . [22]O tratamento de segunda linha com axitinib prolongou a PFS em comparação com o sorafenib, mas não melhorou a OS . [23]Como opção adicional, particularmente na terapia de seguimento após monoterapia com TKI, a combinação de lenvatinib e everolimus melhorou a OS em doentes tratados com TKI (mOS 25,5 vs. 15,4 meses; HR 0,51; 95% CI 0,30-0,88) .

A maioria dos doentes já recebe um IPC duplo ou uma combinação IPC-TKI na terapêutica de primeira linha. Após o fracasso das combinações IPC-TKI, faltam dados prospectivos sólidos. [24,25]As sociedades oncológicas recomendam a mudança para TKIs alternativos, como a mudança de lenvatinib para cabozantinib e vice-versa. A adição de atezolizumab ao cabozantinib após a progressão do IPC revelou-se ineficaz. [24]Por conseguinte, não se recomenda atualmente um novo desafio com um IPC alternativo. [26,27]Após o insucesso do tratamento de primeira linha com nivolumab, o escalonamento para um IPC duplo também não é recomendado com base nos dados do estudo HCRN-GU-16 e do estudo FRACTION-RCC .

Após o insucesso do IPC e do TKI, pode ser considerada a terapia com o inibidor de HIF-2a belzutifan, que já foi aprovado para o tratamento da doença de VHL. [28]O estudo LITESPARK-005 mostrou que o inibidor oral do HIF-2a melhorou a PFS em comparação com a monoterapia com everolimus (HR para PFS: 0,74; 95% CI 0,63-0,88), mas sem um impacto significativo na OS .

Carcinoma de células renais de células claras metastizado com componentes sarcomatóides

Tratamento do carcinoma de células renais de células não claras

Os estudos acima referidos centraram-se principalmente no CCRcc. A base de provas para o CCR de células não claras (CCRnc) é menos sólida devido à raridade destas doenças. [30–32]No entanto, existem provas de vários pequenos estudos de fase II que apoiam a atividade dos TKIs activos no CCRcc, como o sunitinib, o cabozantinib e o everolimus no subgrupo CCRcc. O estudo SWOG-PAPMET incluiu doentes com CCR papilar que foram tratados com cabozantinib ou sunitinib. [32]O cabozantinib foi superior ao sunitinib em termos de PFS, mas a OS não diferiu significativamente entre os braços de tratamento (mOS 20,0 vs. 16,4 meses; HR 0,84; 95% CI 0,47-1,51) .

À semelhança dos estudos sobre o CCRcc, as combinações de um TKI e de um IPC foram também testadas nos subgrupos histológicos raros do CCR. O estudo de fase II Keynote B61 avaliou o pembrolizumab mais lenvatinib no CCR nc (59% com CCR papilar e 18% com CCR cromófobo). Esta combinação mostrou uma resposta global de 54% no CCR papilar e de 35% no CCR cromófobo. A PFS a 12 meses foi de 67% para o CCR papilar e de 53% para o CCR cromófobo. [33]O mOS não foi alcançado na coorte global. [34]No estudo CaboNivo, foi documentada uma resposta global de 48%, uma PFS de 13,0 meses e uma OS de 28,0 meses no grupo com CCR papilar.

Conclusão para a prática: terapêutica de primeira linha para o CCRnc

• Terapias de combinação análogas ao CCRcc úteis na primeira linha de terapia
• As monoterapias com cabozantinib ou sunitinib representam uma terapia alternativa na primeira linha

Novas abordagens terapêuticas

O agente radioimunoterapêutico ^{177Lu-Girentuximab}pertence ao grupo dos conjugados anticorpo-radioisótopo. Este anticorpo é dirigido contra a anidrase carbónica IX, que é expressa em mais de 90% dos ccRCC. [35]A monoterapia estabilizou a doença em 57% dos doentes e conduziu a uma remissão parcial em 7% dos doentes. A combinação de lutécio-girentuximab, cabozantinib e nivolumab está atualmente a ser testada como terapia de primeira linha para o ccRCC (NCT05663710). Outros estudos de Fase I estão a investigar um produto de células T CAR, CTX130, que é dirigido contra CD70. O estudo de Fase I de Pal et al. [36]relataram a estabilização da doença em 81% dos doentes com CCRcc recidivante. Novas moléculas contra o HIF-2a, como o DFF332, estão também a ser investigadas em ensaios de Fase I (NCT04895748).

Conclusão

O carcinoma de células renais é uma doença tumoral heterogénea em que uma proporção relevante de casos é diagnosticada num estádio avançado e metastático. Os IPC e os TKI são a espinha dorsal da terapêutica sistémica paliativa. Embora não estejam atualmente disponíveis biomarcadores preditivos para orientar a terapêutica com IPC ou TKI, a investigação em curso visa identificar esses marcadores. As recomendações de tratamento de primeira linha para o CCRcc metastático baseiam-se na pontuação de risco do IMDC, com terapias combinadas de IPC e TKI ou terapias IPC duplas que demonstram benefícios significativos em termos de sobrevivência, particularmente nos grupos de risco intermédio e desfavorável. As opções de tratamento de segunda linha após o insucesso da primeira linha incluem o nivolumab, o cabozantinib, o lenvatinib, o everolimus e, atualmente, também o belzutifan, dependendo do tratamento de primeira linha recebido. Os doentes com peças sarcomatóides beneficiam significativamente da utilização de IPC. Novos tratamentos, como o ^{177Lu-Girentuximab}e as células CAR-T orientadas para o CD70, estão a mostrar resultados promissores em ensaios clínicos e poderão expandir o arsenal terapêutico para o CCR.

Mensagens para levar para casa

• No grupo de doentes de baixo risco, pode ser discutida uma estratégia de espera vigilante, para além da monoterapia com TKI. Na presença de oligometástases, os procedimentos de tratamento local, como a SBRT ou a metastasectomia, podem ser discutidos como uma opção adicional.
• No grupo de doentes de baixo risco, a monoterapia com um TKI (sunitinib ou pazopanib) é atualmente o tratamento de escolha se a terapêutica sistémica estiver indicada. Uma combinação de IPC e TKI é, em princípio, uma alternativa e pode ser utilizada num grupo selecionado de doentes.
• No grupo de doentes de risco intermédio e elevado, recomenda-se a combinação de nivolumab e ipilimumab, para além da combinação de IPC e TKI, com base nos estudos acima referidos.
• A imunoterapia dupla está associada a taxas de progressão primária mais elevadas em comparação com as combinações de IPC-TKI. No entanto, se houver uma resposta, a imunoterapia dupla conduz a uma duração relativamente longa de PFS e OS.
• A combinação de IPC deve ser considerada especialmente em doentes sem pressão terapêutica elevada. Por outro lado, a combinação CPI-TKI deve ser favorecida em casos de elevada pressão de remissão devido à ORR comparativamente elevada.

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