Il carcinoma a cellule renali (RCC) è la malattia maligna più comune del rene. Attualmente non esistono biomarcatori predittivi consolidati per guidare la terapia palliativa con gli inibitori del checkpoint (CPI), gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o le loro combinazioni. Nel gruppo di pazienti a basso rischio, la monoterapia con un TKI è attualmente il trattamento di scelta se è indicata la terapia sistemica. Nel gruppo di pazienti a rischio intermedio e alto, si raccomanda la combinazione di nivolumab e ipilimumab, oltre alla combinazione di CPI e TKI.
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Il carcinoma a cellule renali (RCC) è la malattia maligna più comune del rene. Ogni anno vengono segnalati circa 430.000 nuovi casi in tutto il mondo, con 170.000 decessi come conseguenza. Gli uomini hanno un tasso di incidenza doppio rispetto alle donne, con 26 uomini su 100.000 e 12 donne su 100.000 [1]. Al momento della prima diagnosi, la maggior parte dei pazienti si trova in uno stadio localizzato o localmente avanzato, e circa il 16% è già inizialmente metastatico [2].
Dal punto di vista istomorfologico, il RCC è una malattia eterogenea. Il RCC a cellule chiare (ccRCC) è il sottotipo più comune e rappresenta circa il 75% dei casi, seguito dal RCC papillare (15%) e dal RCC cromofobo (10%) [3]. Sottotipi rari includono gli oncocitomi e i carcinomi del dotto Bellini. L’inattivazione del gene von Hippel-Lindau è l’alterazione genetica principale nel ccRCC e porta alla sovraattivazione dei fattori 1a e 2a dell’ipossia-inducibile (HIF-1a, HIF-2a). Frequenti co-mutazioni si verificano nei geni PBRM1, SETD2 e BAP1. Il RCC papillare mostra spesso alterazioni nel gene MET, mentre il RCC cromofobo è caratterizzato da aneuploidia e/o mutazioni nei geni TP53 e PTEN [4].
Biomarker
Attualmente non esistono biomarcatori predittivi consolidati per guidare la terapia palliativa con gli inibitori del checkpoint (CPI), gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o le loro combinazioni. [5,6]Le analisi di sottogruppo degli studi CheckMate-214 e Keynote-426 hanno mostrato che la positività al Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) era associata solo a tassi di sopravvivenza numericamente migliori (prognosticamente rilevanti), per cui lo stato di PD-L1 continua a non avere alcun ruolo nella gestione della terapia. Tuttavia, è in corso un’intensa ricerca sui biomarcatori integrati che potrebbero supportare il processo decisionale clinico. La presenza di componenti sarcomatoidi indica una resistenza agli inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e del target mammaliano della rapamicina (mTOR), ma una migliore risposta alla terapia con CPI, supportando fortemente l’uso di CPI in questi casi [7].
Terapia palliativa di prima linea per il carcinoma renale a cellule chiare
Il CCR metastatico è classificato in tre gruppi di rischio in base al punteggio di rischio dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (Tabella 1) [8]. Le raccomandazioni terapeutiche adattate al rischio sono derivate per ogni gruppo di rischio IMDC (favorevole, intermedio e sfavorevole) [8]. Oltre al punteggio IMDC, devono essere presi in considerazione fattori individuali come il carico tumorale, la cinetica del tumore, i sintomi clinici e i fattori legati al paziente, come le comorbidità e le preferenze del paziente.
Ai pazienti con un rischio favorevole e un basso carico tumorale, spesso si può offrire inizialmente una strategia di “watch and wait” in aggiunta alla terapia sistemica. Studio di fase II di Rini et al. e lo studio osservazionale di Harrison et al. [9,10]ha dimostrato che la vigile attesa è un’alternativa sicura con una buona compliance. Tuttavia, in assenza di studi randomizzati, l’avvio di una terapia sistemica o, in alternativa, di una strategia di vigile attesa, deve essere discussa nel consiglio interdisciplinare sul tumore. Le situazioni ad alto rischio secondo l’IMDC, così come l’elevato carico tumorale o i sintomi clinici esistenti, richiedono l’inizio di una terapia sistemica.
Le raccomandazioni per la terapia sistemica nei tre gruppi di rischio definiti dall’IMDC si basano su diversi studi di fase III. I seguenti studi sulla terapia di prima linea hanno incluso solo pazienti con ccRCC, con sunitinib come terapia standard. La Tabella 2 riassume gli studi di fase III più importanti sul ccRCC.
1. terapia doppia di inibizione del checkpoint immunitario (CPI)
Il successo della terapia con CPI dopo il fallimento dell’inibizione del VEGF ha portato a studiare il suo beneficio nella terapia di prima linea. Lo studio di fase III CheckMate-214 ha confrontato l’efficacia della combinazione dell’inibitore PD-1 nivolumab con l’inibitore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) ipilimumab rispetto a sunitinib. [HR] [CI]La combinazione di ipilimumab e nivolumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) e la sopravvivenza globale mediana (mOS) nei gruppi a rischio intermedio e sfavorevole (mOS 47,0 vs. 26,6 mesi; hazard ratio 0,68; intervallo di confidenza al 95%: 0,58-0,81). Nella popolazione intention-to-treat, che comprendeva anche pazienti a basso rischio, l’immunoterapia combinata è stata superiore alla terapia con sunitinib (mOS 55,7 vs. 38,4 mesi; HR 0,72; 95% CI: 0,62-0,85). Nell’analisi esplorativa post-hoc, l’HR per l’OS nel gruppo di pazienti con un punteggio di rischio IMDC basso era di 0,82 (95% CI 0,60-1,13). [11]Gli eventi avversi di grado III-IV si sono verificati nel 48% dei pazienti nel braccio sperimentale contro il 64% nel braccio sunitinib.
2. combinazione di inibizione del checkpoint immunitario (CPI) e inibizione della tirosin-chinasi (TKI)
Cinque studi randomizzati di fase III miravano a stabilire il ruolo della combinazione di inibitori di PD-1 e VEGF.
Lo studio Keynote 426 è stato il primo a dimostrare il beneficio della combinazione di CPI e TKI nella prima linea di terapia per il ccRCC. Pembrolizumab e axitinib, rispetto alla monoterapia con sunitinib, allora standard di cura, hanno prolungato significativamente la PFS e la OS (mOS 46,0 vs. 40,0 mesi; HR, 0,73, 95% CI, 0,60-0,88). Questo vantaggio in termini di OS è stato particolarmente evidente nei gruppi a rischio intermedio e sfavorevole, senza alcuna differenza statistica nella sopravvivenza globale dei pazienti a rischio favorevole. Gli effetti collaterali di grado III-IV sono stati osservati nel 63% dei pazienti nel braccio sperimentale; l’11% dei pazienti ha interrotto la terapia combinata a causa degli effetti collaterali [6].
La combinazione di nivolumab e cabozantinib, valutata nello studio CheckMate-9ER di fase III, ha mostrato un vantaggio significativo in termini di OS rispetto alla monoterapia con sunitinib (mOS 49,5 vs. 35,5 mesi; HR 0,70; 95% CI 0,56-0,87). Questo vantaggio era dovuto principalmente ai gruppi di rischio intermedio e sfavorevole. [12]Gli effetti collaterali di grado III-IV sono stati documentati nel 75% dei pazienti nel braccio sperimentale; il 10% dei pazienti ha interrotto entrambi i farmaci a causa degli effetti collaterali.
Lo studio CLEAR ha randomizzato i pazienti in tre bracci (lenvatinib più everolimus vs. lenvatinib più pembrolizumab vs. sunitinib in monoterapia). I pazienti trattati con lenvatinib e pembrolizumab hanno avuto una mPFS e una mOS significativamente più lunghe rispetto a sunitinib (mOS 53,7 vs. 54,3 mesi; HR 0,79; 95% CI, 0,63-0,99). Anche in questo caso, il vantaggio di sopravvivenza è stato riscontrato soprattutto nei gruppi di rischio intermedio e sfavorevole. [13]Gli eventi avversi di grado III-IV si sono verificati nell’81% dei pazienti nel braccio pembrolizumab e lenvatinib; il 13% dei pazienti ha dovuto interrompere prematuramente la terapia combinata.
Un’altra combinazione di CPI e TKI è stata valutata nello studio JAVELIN-Renal-101. La combinazione di avelumab e axitinib ha portato a un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS rispetto alla terapia standard con sunitinib. Tuttavia, questo vantaggio non si è potuto tradurre in un beneficio per il sistema operativo. [14]L’analisi finale dei dati ha mostrato solo un vantaggio numerico e non statisticamente significativo per il braccio sperimentale (mOS 44,8 vs. 38,9 mesi; HR 0,88; 95% CI 0,75-1,04).
Nello studio COSMIC-313, la randomizzazione è avvenuta tra il braccio sperimentale con ipilimumab, nivolumab e cabozantinib e il braccio standard con ipilimumab e nivolumab. Sebbene la PFS sia stata significativamente più lunga con la triplice terapia (mPFS NR vs. 11,3 mesi; HR 0,73; 95% CI, 0,57-0,94) e il tasso di risposta sia stato più alto nel braccio sperimentale, pari al 43%, ciò è avvenuto a spese di un aumento degli effetti collaterali, con il 79% di effetti collaterali di grado III-IV. Complessivamente, il 12% dei pazienti nel braccio sperimentale ha interrotto la terapia tripla a causa degli effetti collaterali. [15]I dati del sistema operativo sono attualmente ancora disponibili su .
Le analisi di sottogruppo degli studi Keynote-426, CheckMate-9ER e CLEAR nei pazienti con IMDC a basso rischio hanno mostrato solo benefici nel tasso di risposta e nella PFS, ma non nella OS. Il trattamento con sunitinib può quindi essere preso in considerazione per i pazienti con un basso rischio di IMDC, soprattutto se una rapida riduzione del carico tumorale non è una priorità. La monoterapia ha anche il vantaggio di un tasso di effetti collaterali relativamente più basso rispetto alle combinazioni di CPI e TKI. Un altro TKI può essere utilizzato al posto di sunitinib in questo gruppo di pazienti. [16]Nello studio di non inferiorità di fase III COMPARZ, pazopanib non era inferiore a sunitinib (HR per OS, 0,91; 95% CI: 0,76-1,08).
3. terapia di inibizione del checkpoint immunitario come monoterapia
Attualmente non ci sono prove a sostegno della monoterapia con CPI nel trattamento di prima linea. [17]Lo studio di fase II IMmotion150 non ha mostrato alcun beneficio di atezolizumab rispetto a sunitinib nei pazienti naïve al trattamento. [18]Inoltre, lo studio a braccio singolo Keynote 427 ha riportato un tasso di PFS relativamente basso per la monoterapia con pembrolizumab. Pertanto, in assenza di dati randomizzati di fase III, il trattamento di prima linea con la monoterapia con CPI non può essere attualmente raccomandato. [19]La raccomandazione di trattamento è riassunta nella Figura 1.
Terapia di seconda linea e di follow-up per il carcinoma a cellule renali chiare
La scelta della terapia di seconda linea dipende dal tipo di terapia di prima linea precedente, nonché dal decorso della malattia e dalla tollerabilità della terapia primaria. Se non è stato utilizzato alcun CPI nella terapia di prima linea, si raccomanda nivolumab. Questa raccomandazione si basa sui risultati dello studio di Fase III CheckMate-025. In questo caso, la monoterapia con nivolumab è stata testata rispetto all’everolimus, allora standard, nei pazienti dopo il fallimento di 1-2 linee di terapia di inibizione del VEGF. [20]L’IPC ha ottenuto una OS più lunga rispetto a everolimus con una tollerabilità relativamente buona (mOS 25,8 vs. 19,7 mesi; HR 0,73; 95% CI, 0,62-0,85). Dopo una precedente terapia di combinazione CPI-TKI, è stata stabilita una monoterapia TKI con cabozantinib. Lo studio METEOR ha confrontato cabozantinib con everolimus dopo il fallimento dell’inibizione primaria di VEGF. [21]In questo studio, cabozantinib ha portato a un’estensione significativa della OS (mOS 21,4 vs. 17,1 mesi; HR 0,70; 95% CI 0,58-0,85). [22]Il trattamento di seconda linea con axitinib ha prolungato la PFS rispetto a sorafenib, ma non ha migliorato la OS. [23]Come ulteriore opzione, in particolare nella terapia di follow-up dopo la monoterapia con TKI, la combinazione di lenvatinib ed everolimus ha migliorato la OS nei pazienti trattati con TKI (mOS 25,5 vs. 15,4 mesi; HR 0,51; 95% CI 0,30-0,88).
La maggior parte dei pazienti riceve già un doppio CPI o una combinazione CPI-TKI nella terapia di prima linea. Dopo il fallimento delle combinazioni CPI-TKI, mancano dati prospettici solidi. [24,25]Le società oncologiche raccomandano il passaggio a TKI alternativi, come ad esempio il passaggio da lenvatinib a cabozantinib e viceversa. L’aggiunta di atezolizumab a cabozantinib dopo la progressione dell’IPC si è rivelata inefficace. [24]Pertanto, un nuovo test con un CPI alternativo non è attualmente raccomandato. [26,27]Dopo il fallimento del trattamento di prima linea con nivolumab, anche l’escalation a un doppio CPI non è raccomandata sulla base dei dati dello studio HCRN-GU-16 e dello studio FRACTION-RCC.
Dopo il fallimento di CPI e TKI, si può prendere in considerazione la terapia con l’inibitore di HIF-2a belzutifan, che è già stato approvato per il trattamento della malattia di VHL. [28]Lo studio LITESPARK-005 ha dimostrato che l’inibitore orale di HIF-2a ha migliorato la PFS rispetto alla monoterapia con everolimus (HR per la PFS: 0,74; 95% CI 0,63-0,88), ma senza un impatto significativo sulla OS.
Carcinoma renale a cellule chiare metastatizzato con componenti sarcomatoidi
[5,12]Nei pazienti con RCC a cellule chiare con componenti sarcomatoidi, si raccomanda una terapia combinata di CPI e TKI o CPI doppio, in base alle analisi di sottogruppo degli studi CheckMate-9ER e CheckMate-214 . La combinazione di ipilimumab e nivolumab ha mostrato un particolare beneficio in questo sottogruppo istologico aggressivo. [29]Nell’analisi post-hoc dello studio CheckMate-214, questa combinazione ha portato a un beneficio significativo in termini di OS (mOS 48,6 vs. 14,2 mesi; HR: 0,36; 95% CI: 0,17-0,79).Trattamento del carcinoma a cellule renali non chiare
Gli studi sopra citati si sono concentrati principalmente sul ccRCC. La base di prove per il RCC non a cellule chiare (ncRCC) è meno solida a causa della rarità di queste malattie. [30–32]Tuttavia, esistono prove di diversi piccoli studi di fase II che supportano l’attività dei TKI attivi nel ccRCC, come sunitinib, cabozantinib ed everolimus nel sottogruppo ncRCC. Lo studio SWOG-PAPMET ha incluso pazienti con RCC papillare trattati con cabozantinib o sunitinib. [32]Cabozantinib era superiore a sunitinib in termini di PFS, ma l’OS non differiva significativamente tra i bracci di trattamento (mOS 20,0 vs. 16,4 mesi; HR 0,84; 95% CI 0,47-1,51).
Analogamente agli studi sul ccRCC, le combinazioni di un TKI e di un CPI sono state testate anche nei sottogruppi istologici rari di RCC. Lo studio di Fase II Keynote B61 ha valutato pembrolizumab più lenvatinib nel ncRCC (59% con RCC papillare e 18% con RCC cromofobo). Questa combinazione ha mostrato una risposta complessiva del 54% nel RCC papillare e del 35% nel RCC cromofobo. La PFS a 12 mesi è stata del 67% per il RCC papillare e del 53% per il RCC cromofobo. [33]La mOS non è stata raggiunta nella coorte complessiva. [34]Nello studio CaboNivo, è stata documentata una risposta complessiva del 48%, una PFS di 13,0 mesi e una OS di 28,0 mesi nel gruppo con RCC papillare.
Conclusioni per la pratica: terapia di prima linea per il ncRCC
- Terapie combinate analoghe al ccRCC utili nella prima linea di terapia
- Le monoterapie con cabozantinib o sunitinib rappresentano una terapia alternativa in prima linea.
Nuovi approcci terapeutici
L’agente radioimmunoterapico 177Lu-Girentuximabappartiene al gruppo dei coniugati anticorpo-radioisotopo. Questo anticorpo è diretto contro l’anidrasi carbonica IX, che è espressa in oltre il 90% dei ccRCC. [35]La monoterapia ha stabilizzato la malattia nel 57% dei pazienti e ha portato a una remissione parziale nel 7% dei pazienti. La combinazione di lutezio-girentuximab, cabozantinib e nivolumab è attualmente in fase di sperimentazione come terapia di prima linea per il ccRCC (NCT05663710). Altri studi di Fase I stanno esaminando un prodotto a base di cellule T CAR, CTX130, diretto contro il CD70. Lo studio di Fase I di Pal et al. [36]ha riportato una stabilizzazione della malattia nell’81% dei pazienti con ccRCC recidivato. Anche nuove molecole contro HIF-2a, come DFF332, sono in fase di sperimentazione di Fase I (NCT04895748).
Conclusione
Il carcinoma a cellule renali è una malattia tumorale eterogenea, in cui una percentuale rilevante di casi viene diagnosticata in uno stadio avanzato e metastatico. Gli IPC e i TKI sono la spina dorsale della terapia sistemica palliativa. Sebbene non siano attualmente disponibili biomarcatori predittivi per guidare la terapia con CPI o TKI, la ricerca in corso mira a identificare tali marcatori. Le raccomandazioni per il trattamento di prima linea del ccRCC metastatico si basano sul punteggio di rischio IMDC, con terapie combinate di CPI e TKI o terapie doppie con CPI che mostrano benefici significativi in termini di sopravvivenza, in particolare nei gruppi di rischio intermedio e sfavorevole. Le opzioni di trattamento di seconda linea dopo il fallimento della prima linea includono nivolumab, cabozantinib, lenvatinib, everolimus e ora anche belzutifan, a seconda del trattamento di prima linea ricevuto. I pazienti con parti sarcomatoidi beneficiano in modo significativo dell’uso di CPI. Nuovi trattamenti come il 177Lu-Girentuximabe le cellule CAR-T mirate al CD70 stanno dando risultati promettenti negli studi clinici e potrebbero ampliare l’armamentario terapeutico per l’RCC.
Messaggi da portare a casa
- Nel gruppo di pazienti a basso rischio, oltre alla monoterapia con TKI si può discutere una strategia di attesa vigile. In presenza di oligometastasi, le procedure di trattamento locale come la SBRT o la metastasectomia possono essere discusse come ulteriore opzione.
- Nel gruppo di pazienti a basso rischio, la monoterapia con un TKI (sunitinib o pazopanib) è attualmente il trattamento di scelta se è indicata una terapia sistemica. Una combinazione di CPI e TKI è in linea di principio un’alternativa e può essere utilizzata in un gruppo selezionato di pazienti.
- Nel gruppo di pazienti a rischio intermedio e alto, la combinazione di nivolumab e ipilimumab è raccomandata in aggiunta alla combinazione di CPI e TKI, sulla base degli studi sopra citati.
- La doppia immunoterapia è associata a tassi di progressione primaria più elevati rispetto alle combinazioni CPI-TKI. Se c’è una risposta, tuttavia, la doppia immunoterapia porta a una PFS e a una OS relativamente lunghe.
- La combinazione CPI deve essere presa in considerazione soprattutto nei pazienti senza pressione terapeutica elevata. D’altra parte, la combinazione CPI-TKI dovrebbe essere favorita nei casi di elevata pressione di remissione, grazie all’ORR comparativamente elevato.
Letteratura:
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NEPHROLOGIE-SPECIAL 2024