Un adversaire de taille

Avec une médiane de survie d’environ deux ans, le pronostic du cancer colorectal métastatique reste mauvais. De nouvelles options thérapeutiques ont certes apporté une légère amélioration au cours des dernières années, mais il n’y a pas eu de grandes percées. Cette année encore, la réunion annuelle de l’ASCO s’est concentrée sur les détails. Et pourtant, quelques découvertes passionnantes ont été présentées pour optimiser le traitement de première ligne.

De nombreuses questions restent également sans réponse en ce qui concerne le traitement de première ligne établi du cancer colorectal métastatique. Par exemple, on ne sait pas si l’ajout d’un anticorps anti-EGFR est supérieur à celui du bévacizumab, un anticorps anti-VEGF, au FOLFOXIRI dans les tumeurs sans mutation RAS. Jusqu’à présent, cette question n’a été étudiée de manière prospective que pour FOLFIRI – et là encore, elle n’a pas encore été résolue de manière définitive. Une autre question, pour laquelle des données prospectives ont été présentées pour la première fois à la réunion annuelle de l’ASCO cette année, est celle du bénéfice d’un traitement anti-EGFR en présence d’une mutation BRAFV600E. Il s’agissait en outre d’optimiser le traitement d’entretien.

Intensification de la thérapie : la lutte des points d’attaque

En fonction de la localisation de la tumeur et des mutations présentes, la chimiothérapie du cancer colorectal métastatique est aujourd’hui complétée par un anticorps anti-EGFR ou par le bévacizumab, un anticorps dirigé contre le VEGF. Ainsi, le bevacizumab est particulièrement utilisé dans les tumeurs droites, mutées RAS ou BRAF (Fig. 1) [1]. En l’absence de mutation RAS ou BRAF, un anticorps anti-EGFR tel que le cétuximab est généralement utilisé en plus de la chimiothérapie. L’utilisation du cétuximab dans les tumeurs mutées BRAF et la supériorité des anticorps anti-EGFR dans les cancers colorectaux de type sauvage RAS ont notamment été examinées de plus près lors de l’ASCO Annual Meeting. Conclusion des deux études : pour l’instant, tout restera probablement en l’état. Mais sur la base de données plus larges.

L’étude japonaise de phase II DEEPER a examiné dans quelle mesure l’administration préférentielle de cetuximab est justifiée dans les tumeurs sans mutation RAS [2]. Elle a comparé pour la première fois l’ajout du cétuximab à celui du bévacizumab au FOLFOXIRI (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine, irinotécan) en première ligne de traitement. Il y a quelques années, les deux molécules avaient déjà été directement comparées dans cette indication, mais à l’époque en association avec FOLFIRI (acide folinique, 5-fluorouracile, irinotécan) [3]. Dans les tumeurs du côté gauche, cette dernière étude a montré une supériorité du cétuximab, un anticorps anti-EGFR, en termes de survie globale, mais aucune différence n’a été observée en termes de survie sans progression (PFS). Dans une analyse de la profondeur de réponse, les tumeurs ont diminué de 48,9% en médiane sous traitement par cétuximab et de 32,3% sous bévacizumab [4]. Des résultats similaires ont été présentés à partir de l’étude DEEPER actuelle, qui a porté sur 360 patients. Là encore, la profondeur de réponse médiane était plus importante avec le cétuximab qu’avec le bévacizumab, quelle que soit la localisation de la tumeur, même si l’effet était plus marqué pour les tumeurs situées du côté gauche. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en ce qui concerne le taux de réponse global, qui était d’environ 70%, le taux de contrôle de la maladie et le taux de résection R0. Cependant, la proportion de rémissions complètes était plus élevée sous cétuximab (6,3%) que sous bévacizumab (2,3%). La médiane de survie globale (OS) et la PFS ont été présentées uniquement pour les deux bras ensemble et étaient de 37,6 et 12,7 mois, des valeurs globalement bonnes. En résumé, FOLFOXIRI + cetuximab semble être supérieur, en particulier pour les tumeurs de type sauvage RAS du côté gauche. Cependant, il n’est pas encore possible d’évaluer la transférabilité de la profondeur de réponse à la PFS et à l’OS.

Contrairement aux cancers colorectaux sans mutation RAS, l’utilisation du bévacizumab, un anticorps anti-VEGF, est recommandée pour les cancers avec mutation BRAFV600E. Cependant, il n’existait jusqu’à présent aucune donnée prospective sur l’utilisation d’anticorps anti-EGFR dans les tumeurs métastatiques de type sauvage RAS mutées pour le gène BRAFV600E en première ligne. Deux méta-analyses utilisant la même base de données ont abouti à des résultats contradictoires sur cette question [5,6]. Pour la première fois, l’étude randomisée de phase II FIRE-4.5 a fourni une étude prospective [7]. L’ajout de bevacizumab à un maximum de 12 cycles de FOLFOXIRI a été comparé à celui du cétuximab chez 109 patients. En ce qui concerne le critère d’évaluation principal du taux de réponse objective (ORR), le bévacizumab a montré un avantage numérique avec un ORR de 60%, contre 49,2% sous cétuximab, mais sans signification statistique. Le taux de contrôle de la maladie et l’OS ont également eu tendance à s’améliorer sous bevacizumab, sans toutefois atteindre la significativité statistique. La tendance en faveur de l’anticorps anti-VEGF s’est maintenue dans tous les sous-groupes, mais elle était particulièrement marquée chez les personnes âgées de plus de 65 ans et chez les hommes. Dans l’ensemble, l’ajout du bevacizumab dans les tumeurs mutées BRAFV600E semble être supérieur à celui du cétuximab, ce qui signifie que le traitement est approprié selon les directives actuelles. Ce que les résultats ne peuvent pas cacher, c’est que le pronostic de ce groupe de patients reste extrêmement mauvais – sous traitement par bevacizumab et FOLFOXIRI, la PFS médiane était de 10,1 mois pour une survie globale médiane de seulement 17,1 mois. Le besoin médical d’améliorer les possibilités thérapeutiques reste élevé. L’étude BREAKWATER actuellement en cours pourrait constituer une lueur d’espoir. Celle-ci étudie l’association de la chimiothérapie avec l’inhibiteur de BRAF encorafenib et le cetuximab chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé avec mutation BRAFV600E.

Du nouveau sur le traitement d’entretien

Dans le domaine de la maintenance, deux études intéressantes ont également été présentées à l’ASCO Annual Meeting. D’une part, il s’agissait de déterminer le traitement d’entretien optimal chez les patients recevant FOLFOX (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine) en première ligne de traitement, en association avec l’anticorps anti-EGFR panitumumab. D’autre part, un traitement d’entretien par capécitabine a été comparé à une pause thérapeutique. La survie sans progression était dans tous les cas bien inférieure à un an – et dans tous les cas, il convient de procéder à une évaluation minutieuse des coûts et des bénéfices.

Après avoir confirmé la supériorité du traitement d’entretien par 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (LV) en association avec le panitumumab par rapport à l’administration du panitumumab seul, l’étude PANAMA a cherché à savoir si l’association 5-FU/LV et panitumumab était également supérieure à l’administration de 5-FU/LV seul [8]. Pour ce faire, les auteurs ont étudié les deux options chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique sans mutation RAS et qui avaient précédemment reçu du FOLFOX-panitumumab. Jusqu’à présent, le 5-FU/LV constitue l’épine dorsale standard de la plupart des traitements d’entretien. Et l’étude PANAMA montre clairement que cette colonne vertébrale doit être complétée par le panitumumab chez les patients prétraités de manière appropriée. En effet, à partir du moment de la randomisation, c’est-à-dire après le traitement de première ligne, la PFS médiane sous 5-FU/LV + panitumumab était de 8,8 mois, alors qu’elle était de 5,7 mois sous le seul traitement d’entretien par 5-FU/LV (p=0,014). Les données sur la survie globale restent à attendre.

Le bien-fondé d’un traitement d’entretien per se a été remis en question dans l’étude FOCUS4-N [9]. Cette étude a comparé l’entretien avec la capécitabine à la surveillance de patients atteints de cancer colorectal métastatique dont la maladie était stable après 16 semaines de traitement de première ligne. La progression de la tumeur et la qualité de vie des 254 patients inclus ont été analysées. Des études antérieures ont montré que l’association de capécitabine et de bevacizumab prolongeait la PFS, mais ne semblait pas avoir d’effets statistiquement significatifs sur la survie globale [10]. L’étude FOCUS4-N a également démontré un net bénéfice en termes de PFS sous traitement d’entretien. Alors que la PFS médiane sous capécitabine était de 8,84 mois, elle n’était que de 1,87 mois sans traitement. Cependant, aucune différence n’a été observée en termes de qualité de vie et la toxicité du traitement par capécitabine était importante. En particulier, la diarrhée, les nausées, la fatigue et la polyneuropathie étaient fréquentes. Un traitement d’entretien doit donc être discuté en détail et en tenant compte de divers facteurs par rapport à ce que l’on appelle le Treatment Holiday. En effet, le traitement de maintenance avec les molécules actuellement disponibles prolonge la durée avant qu’un traitement de deuxième ligne ne soit nécessaire, mais il entraîne également une toxicité.

Source : Exposé phare “Lower GI Cancer”, Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing, ASCO Direct, 08.06.2021.

Littérature :

1. Hofheinz R-D, et al : Cancer du côlon – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html#ID0ER3AE (dernier accès le 03.07.2021)
2. Tsuji A, et al. : L’étude randomisée de phase II de FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab comme traitement de première ligne dans le cancer colorectal métastatique avec tumeurs sauvages RAS : L’essai DEEPER (JACCRO CC-13). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3501.
3. Heinemann V, et al : FOLFIRI plus cetuximab ou bevacizumab pour le cancer colorectal avancé : survie finale et analyse per-protocole de FIRE-3, un essai clinique randomisé. Br J Cancer. 2021 ; 124(3) : 587-594.
4. Stintzing S, et al. : FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab pour le cancer colorectal métastatique (FIRE-3) : une analyse post-hoc de la dynamique tumorale dans le sous-groupe final de type sauvage RAS de cet essai randomisé en phase 3 à répartition ouverte. Lancet Oncol. 2016 ; 17(10) : 1426-1434.
5. Rowland A, et al : Méta-analyse de la mutation BRAF comme biomarqueur prédictif du bénéfice du traitement par anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le cancer colorectal métastatique de type sauvage RAS. Br J Cancer. 2015 ; 112(12) : 1888-1894.
6. Pietrantonio F, et al : Rôle prédictif des mutations BRAF chez les patients atteints de cancer colorectal avancé recevant cetuximab et panitumumab : une méta-analyse. Eur J Cancer. 2015 ; 51(5) : 587-594.
7. Stintzing S, et al. : Étude randomisée visant à examiner FOLFOXIRI plus soit le bevacizumab soit le cetuximab en tant que traitement de première ligne du mCRC mutant BRAF V600E : l’étude de phase II FIRE-4.5 (AIO KRK-0116). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3502.
8. Modest DP, et al : Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) – the PANAMA trial (AIO KRK 0212). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3503.
9. Adams R, et al. : Oral maintenance capecitabine versus active monitoring for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) that are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment : Results from the randomized FOCUS4-N trial. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3504.
10. Goey KKH, et al : Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation in metastatic colorectal cancer : updated results and molecular subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study. Ann Oncol. 2017 ; 28(9) : 2128-2134.

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2021 ; 30-32