Des chercheurs du Centre de thérapie régénérative de Dresde (CRTD) et de la Faculté de médecine de l’Université technique de Dresde ont identifié une voie de signalisation qui peut contribuer à l’inflammation intestinale. Ils montrent comment un défaut génétique humain favorise la vulnérabilité aux bactéries qui peuvent déclencher des inflammations dans l’intestin. Sur la base de cette découverte, les chercheurs font état d’un potentiel pour de nouveaux produits thérapeutiques.
Les causes des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), dont font partie la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, restent inconnues. Bien qu’il ait été démontré que les gènes contribuent au risque de MCE, seule une minorité de personnes porteuses de variants génétiques à risque développent la maladie. Cela suggère que d’autres facteurs environnementaux jouent un rôle important dans la CED. Des chercheurs du Centre de thérapie régénérative de Dresde (CRTD) et de la Faculté de médecine de l’Université technique de Dresde ont maintenant identifié une voie de signalisation qui peut contribuer à l’inflammation intestinale. Ils montrent comment un défaut génétique humain favorise la vulnérabilité aux bactéries qui peuvent déclencher des inflammations dans l’intestin. Sur la base de cette découverte, les chercheurs font état d’un potentiel pour de nouveaux produits thérapeutiques. Les agents correspondants peuvent prévenir les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin chez les souris qui présentent l’environnement génétique décrit. Les résultats ont été publiés le 5 novembre 2021 dans la revue Science Immunology.
On sait que plus de 200 régions différentes du génome régulent le risque de MCE. Cependant, les mécanismes qui régissent l’interaction de ces gènes à risque avec l’environnement et le développement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont encore en grande partie inconnus. “L’interaction entre la génétique et l’environnement fait de la CED une maladie très complexe et difficile à étudier”, explique le professeur Sebastian Zeißig, chef de groupe de recherche au Centre de thérapies régénératives de Dresde (CRTD) à l’Université technique de Dresde et professeur de gastroentérologie moléculaire à l’Hôpital universitaire Carl Gustav Carus de Dresde.
Une équipe dirigée par le professeur Zeißig a étudié les mutations dans le gène X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP). Environ 30 % des personnes atteintes de ce trouble génétique développent une MCE, ce qui indique d’une part que la contribution génétique à la maladie est importante, mais d’autre part que d’autres facteurs, encore inconnus, contribuent à la maladie. Le professeur Zeißig et son groupe de recherche ont donc pris l’exemple des mutations XIAP pour étudier comment les interactions entre les défauts génétiques et les facteurs environnementaux peuvent conduire à l’apparition d’une CED.
Un défaut génétique qui perturbe la réponse immunitaire contre les bactéries
Les scientifiques ont observé que la perte du gène XIAP chez l’homme et la souris était associée à des défauts des cellules de Paneth dans l’intestin grêle. “Les cellules de Paneth sont essentielles pour le contrôle du microbiome”, explique le professeur Zeißig. “Ces cellules produisent de petites molécules qui agissent comme des antibiotiques. Lorsque ces molécules sont excrétées dans l’intestin, elles tuent les bactéries. De cette façon, la composition du microbiome est contrôlée et les bactéries sont empêchées de pénétrer dans les tissus intestinaux”. Sans le gène XIAP fonctionnel, les cellules de Paneth ont montré une production et une libération perturbées de molécules antimicrobiennes. Cela a à son tour entraîné un déséquilibre du microbiome.
Interactions gène-environnement dans le développement de la CED
“L’observation fascinante était que les souris ne développaient pas d’inflammation malgré ces défauts intestinaux”, explique le professeur Zeißig. Ce n’est qu’après l’introduction d’une bactérie spécifique, inoffensive pour les souris normales, que les souris présentant des défauts dans le XIAP ont développé une inflammation intestinale similaire à la CED. “Cela pourrait expliquer pourquoi la majorité des patients qui ont des mutations dans ce gène ne développent pas de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Cette constellation génétique entraîne certes un environnement plus vulnérable, mais c’est le contact avec certaines bactéries qui déclenche finalement l’inflammation”, explique le professeur Zeißig.
Potentiel pour de nouveaux produits thérapeutiques
Après avoir observé que la perte du gène XIAP entraînait des dommages aux cellules de Paneth et une altération du microbiome, les chercheurs ont testé une intervention possible. Pour ce faire, ils ont réintroduit chez des souris porteuses du défaut génétique des molécules antimicrobiennes similaires à celles produites par des cellules de Paneth saines. “Nous avons pu observer que ces molécules antimicrobiennes pouvaient empêcher l’inflammation de l’intestin, même si les bactéries responsables de la maladie étaient présentes”.
Ces résultats suggèrent de nouvelles possibilités pour les traitements personnalisés de la CED. “Il reste à voir si les molécules antimicrobiennes pourraient constituer une option thérapeutique potentielle, non seulement pour les personnes présentant des mutations XIAP, mais aussi pour les personnes atteintes d’autres troubles génétiques pouvant entraîner des défauts des cellules de Paneth et des MCE”, ajoute le professeur Zeißig.
Publication originale : A. Strigli, S. Gopalakrishnan, Y. Zeissig, M. Basic, Jun Wang, T. Schwerd, S. Doms, K. Peuker, J. Hartwig, J. Harder, P. Hönscheid, P. Arnold, T. Kurth, F. Rost, B.-S. Petersen, M. Forster, A. Franke, J. R. Kelsen, M. Rohlfs, C. Klein, A. M. Muise, N. Warner, R. Nambu, J. Mayerle, H.-P. Török, A. Linkermann, M. H. Muders, G. B. Baretton, J. Hampe, D. E. Aust, J. F. Baines, A. Bleich, S. Zeissig : Deficiency in X-linked inhibitor of apoptosis promot susceptibility to microbial triggers of intestinal inflammation, Science Immunology (November 2021), lien :
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7473
