Os investigadores do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) e da Faculdade de Medicina da TU Dresden identificaram um caminho de sinalização que pode contribuir para a inflamação intestinal. Mostram como um defeito genético humano promove a susceptibilidade a bactérias que provocam inflamação no intestino. Com base nesta descoberta, os investigadores relatam um potencial para novas terapêuticas.
As causas da doença inflamatória intestinal (IBD), que incluem a doença de Crohn e a colite ulcerosa, são ainda desconhecidas. Embora tenha sido demonstrado que os genes contribuem para o risco de DII, apenas uma minoria de pessoas que transportam variantes de risco genético desenvolvem a doença. Isto sugere que outros factores ambientais desempenham um papel importante no IBD. Os investigadores do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) e da Faculdade de Medicina da TU Dresden identificaram agora um caminho de sinalização que pode contribuir para a inflamação intestinal. Mostram como um defeito genético humano promove a susceptibilidade a bactérias que provocam inflamação no intestino. Com base nesta descoberta, os investigadores relatam um potencial para novas terapêuticas. As substâncias activas correspondentes podem prevenir doenças inflamatórias crónicas do intestino em ratos que têm o ambiente genético descrito. Os resultados foram publicados na revista Science Immunology a 5 de Novembro de 2021.
Sabe-se que mais de 200 regiões genómicas diferentes regulam o risco do IBD. No entanto, os mecanismos que controlam a interacção destes genes de risco com o ambiente e o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais são ainda largamente desconhecidos. “A interacção entre genética e ambiente faz do IBD uma doença muito complexa e difícil de estudar”, diz o Prof. Sebastian Zeißig, líder do grupo de investigação do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) na TU Dresden e Professor de Gastroenterologia Molecular no Hospital Universitário Carl Gustav Carus Dresden.
Uma equipa liderada pelo Prof. Zeißig investigou mutações no gene inibidor ligado ao X da proteína da apoptose (XIAP). Cerca de 30% de todas as pessoas com esta doença genética desenvolvem DII, o que por um lado indica uma contribuição genética significativa para a doença, mas por outro lado também mostra que outros factores, até agora desconhecidos, contribuem para a doença. O Prof. Zeißig e o seu grupo de investigação utilizaram, portanto, o exemplo das mutações do XIAP para investigar como as interacções entre defeitos genéticos e influências ambientais podem levar ao desenvolvimento do IBD.
Um defeito genético que perturba a resposta imunitária contra bactérias
Os cientistas observaram que a perda do gene XIAP em humanos e ratos está associada a defeitos nas células do Paneth no intestino delgado. “As células paneth são cruciais para o controlo do microbioma”, explica o Prof. Zeißig. “Estas células produzem pequenas moléculas que actuam como antibióticos. Quando estas moléculas são secretadas para o intestino, matam as bactérias. Desta forma, a composição do microbioma é controlada e as bactérias são impedidas de invadir o tecido intestinal”. Sem um gene XIAP funcional, as células Paneth mostraram uma produção e libertação deficiente de moléculas antimicrobianas. Isto, por sua vez, levou a um desequilíbrio no microbioma.
Interacções genes-ambientais no desenvolvimento do IBD
“A observação fascinante foi que os ratos não desenvolveram inflamação apesar destes defeitos intestinais”, diz o Prof. Zeißig. Apenas após a introdução de uma bactéria específica inofensiva para ratos normais, os ratos com defeitos no XIAP desenvolveram inflamação intestinal que se assemelhava à DII. “Isto poderia explicar porque é que a maioria dos pacientes que têm mutações neste gene não desenvolvem doença inflamatória intestinal. Embora esta constelação genética conduza a um ambiente mais susceptível, é o contacto com certas bactérias que acaba por desencadear a inflamação”, explica o Prof. Zeißig.
Potencial para novas terapêuticas
Depois de observar que a perda do gene XIAP levou a danos nas células Paneth e a um microbioma alterado, os cientistas testaram uma possível intervenção. Para tal, reintroduziram moléculas antimicrobianas em ratos com o defeito genético que são semelhantes às produzidas por células Paneth saudáveis. “Observámos que estas moléculas antimicrobianas poderiam prevenir a inflamação intestinal mesmo quando as bactérias causadoras da doença estivessem presentes”.
Estas descobertas sugerem novas possibilidades para terapias personalizadas de IBD. “Resta saber se as moléculas antimicrobianas podem ser uma potencial opção terapêutica, não só para pessoas com mutações do XIAP, mas também para pessoas com outras doenças genéticas que podem levar a defeitos das células Paneth e IBD”, acrescenta o Prof Zeißig.
Publicação original: A. Strigli, S. Gopalakrishnan, Y. Zeissig, M. Basic, Jun Wang, T. Schwerd, S. Doms, K. Peuker, J. Hartwig, J. Harder, P. Hönscheid, P. Arnold, T. Kurth, F. Rost, B.-S. Petersen, M. Forster, A. Franke, J. R. Kelsen, M. Rohlfs, C. Klein, A. M. Muise, N. Warner, R. Nambu, J. Mayerle, H.-P. Török, A. Linkermann, M. H. Muders, G. B. Baretton, J. Hampe, D. E. Aust, J. F. Baines, A. Bleich, S. Zeissig: A deficiência de inibidor de apoptose ligado ao X promove a susceptibilidade aos desencadeadores microbianos da inflamação intestinal, Science Immunology (Novembro 2021), Ligação:
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7473
