L’inhibition de BCL-2 représente une étape importante dans l’histoire du traitement du cancer du sang. Autorisée pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante ou réfractaire, la petite molécule orale est désormais également étudiée pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et d’autres indications.
La liaison sélective de l’inhibiteur à la protéine anti-apoptotique BCL-2 permet de dissoudre des protéines telles que BIM et BAX. Ceux-ci interagissent et rétablissent la cascade de signalisation de la mort cellulaire programmée. La libération de cytochrome c par les mitochondries active les caspases, qui conduisent finalement à l’apoptose de la cellule cancéreuse. La dépendance des cellules malignes vis-à-vis des protéines favorisant la survie a été démontrée dans différentes maladies hématologiques. Thorsten Zenz, Zurich, a montré qu’une surexpression de BCL-2 n’est pas seulement observée dans la LLC, mais aussi dans la LAM, la leucémie lymphoïde aiguë (LLA), le lymphome folliculaire (LF), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et diverses tumeurs solides. On sait également maintenant que les inhibiteurs de BCL-2 peuvent induire l’apoptose, seuls ou en combinaison avec des agents qui augmentent la dépendance à BCL-2. Cette constatation a servi de base à d’autres études visant à examiner l’utilisation du vénétoclax (Venclyxto®) dans d’autres indications.
Développement du traitement de la LLC
En cas de progression d’une leucémie lymphoïde chronique sous ou après traitement par ibrutinib, l’inhibiteur de BCL-2 a donné des résultats prometteurs dans une évaluation intermédiaire d’une étude de phase II multicentrique, en ouvert et non randomisée. Après une durée médiane d’observation de 14 mois, 65% des patients ont présenté une réponse selon les critères iwCLL. 9% ont présenté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète dans la moelle osseuse, 3% une rémission partielle nodulaire et 52% une rémission partielle. La survie sans progression était de 75% à 12 mois, comme l’a indiqué le professeur associé PD Dr Philipp Staber, Vienne.
Les résultats actuels du suivi à trois ans de l’étude de phase III multicentrique, randomisée et ouverte MURANO, qui a évalué le vénétoclax en association avec le rituximab chez des patients atteints de LLC en récidive ou réfractaire par rapport à la bendamustine plus le rituximab, sont également encourageants. La survie sans progression était de 71,4% vs 15,2%. “Il a également été possible d’obtenir un taux plus élevé de maladie résiduelle minimale indétectable (62%), qui a pu être maintenu pendant la monothérapie ultérieure avec le vénétoclax”, ajoute-t-il. “L’algorithme thérapeutique pour le traitement de deuxième ligne de la LLC devrait être reconsidéré à la lumière de ces données”.
Mais les choses pourraient aussi évoluer dans le traitement de première ligne, si l’on en juge par les résultats de l’essai clinique randomisé de phase 3 CLL14. L’étude a porté sur l’association vénétoclax plus obinutuzumab par rapport à l’association obinutuzumab plus chlorambucil chez des patients atteints de LLC coexistante et n’ayant pas reçu de traitement antérieur. La survie sans progression à 24 mois était de 88,2% vs 64,1%.
Alternatives à la chimiothérapie classique
Dans la leucémie myéloïde aiguë, l’inhibiteur de BCL-2, associé à l’azacitidine, inhibe la phosphorylation oxydative dans les cellules souches de la LAM, a expliqué le PD Dr Christoph Röllig de Dresde, en Allemagne, sur le mode d’action de cette nouvelle approche thérapeutique efficace chez les patients âgés atteints de LAM diagnostiquée pour la première fois. Une combinaison de vénétoclax et d’HMA pourrait en outre remplacer la chimiothérapie intensive, comme le suggèrent les résultats des premières études.
Source : Symposium “The Next Chapter In BCL-2 Inhibition” à l’occasion du SOHC, 28 juin 2019, Zurich
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2019 ; 7(4) : 30 (publié le 20.9.19, ahead of print)
