44° Simposio sul Cancro al Seno di San Antonio: Il Meglio di

Dal 7 al 10 dicembre 2021, il 44° Simposio sul cancro al seno di San Antonio si è svolto in un evento ibrido fisico-virtuale. In una serie di interessanti conferenze, sono state presentate le ultime scoperte cliniche e precliniche sul trattamento del carcinoma mammario e si sono tenute vivaci discussioni. Abbiamo riassunto per lei gli studi più importanti sul cancro al seno localmente avanzato e metastatico delle quattro Sessioni Generali.

Con la superiorità di trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) rispetto a trastuzumab-emtansine nei tumori HER2-positivi di seconda linea e l’introduzione di sacituzumab-govitecan nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) – solo per citare due esempi – nell’ultimo anno sono già successe molte cose nel cancro al seno avanzato/metastatico. Altre notizie sulla ricerca sono state presentate al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) nel dicembre 2021.

Alcuni di questi potrebbero già influenzare la pratica clinica quotidiana nel prossimo futuro – sia nel tumore al seno HER2-positivo che in quello con recettore ormonale (HR)-positivo/HER2-negativo e triplo-negativo. Oltre ai nuovi principi attivi e alle nuove indicazioni, anche la biopsia liquida per il monitoraggio e l’adeguamento delle terapie è stata sotto i riflettori.

Cancro al seno HER2-positivo: un obiettivo chiaro

Il target terapeutico per i tumori HER2-positivi sembra essere chiaro. Pertanto, al SABCS sono stati presentati soprattutto studi sulle terapie dirette contro HER2 (Tab. 1) . Come nei congressi precedenti, c’è stata una sostanza in particolare che ha entusiasmato il pubblico: il coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Ora è approvato in Svizzera come monoterapia per i pazienti la cui malattia è progredita dopo almeno due regimi di trattamento contro HER2, tra cui trastuzumab e trastuzumab emtansine (T-DM1) [1]. Un’ammissione che potrebbe cambiare nel prossimo futuro – e dovrebbe farlo, secondo i risultati dello studio DESTINY-Breast03. Questo perché lo studio di fase III, già presentato al Congresso ESMO 2021, ha dimostrato una chiara superiorità di T-DXd per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in un confronto diretto con trastuzumab emtansine nella seconda linea di trattamento dopo trastuzumab/taxano. Mentre il tasso di PFS a 1 anno nel gruppo T-DXd era del 75,8%, era del 34,1% con la terapia con trastuzumab emtansine (hazard ratio HR 0,28, intervallo di confidenza al 95% 0,22-0,37) [2]. I nuovi risultati di un’analisi di sottogruppo sono stati presentati al 44° SABCS. In poche parole, il vantaggio di T-DXd in termini di PFS e tasso di risposta è stato confermato in tutti i sottogruppi. Era chiaramente e sorprendentemente rilevabile indipendentemente dallo stato del recettore ormonale, dalla precedente somministrazione di pertuzumab, dalla presenza di malattia viscerale o di metastasi cerebrali clinicamente stabili e dal numero di terapie precedenti [3]. Quindi, T-DXd sembra essere efficace anche nelle metastasi cerebrali – un segnale importante, considerando che tali metastasi si sviluppano fino alla metà dei pazienti. Uno studio misto preclinico/clinico, anch’esso presentato al SABCS, ha analizzato specificamente l’efficacia di T-DXd nelle metastasi cerebrali attive – ed è giunto alla stessa conclusione. L’efficacia del coniugato anticorpo-farmaco è stata confermata nelle linee cellulari e nei primi 16 pazienti con metastasi cerebrali attive [4].

Un’altra terapia alternativa diretta contro HER2 è stata presentata da un team di ricerca cinese con il nuovo farmaco pirotinib [5]. Si tratta di un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) che ha come bersaglio EGFR, HER2 e HER4. Questo è stato convincente in uno studio precedente in combinazione con capecitabina rispetto a lapatinib + capecitabina nella seconda linea di terapia dopo trastuzumab/taxano [6]. Pyrotinib è già stato approvato in Cina su questa base. In un aggiornamento, sono stati presentati al SABCS i dati positivi di PFS e OS di uno studio di fase III (Tab. 1) [5].

Oltre ai farmaci diretti contro HER2, il simposio si è concentrato anche sulla ricerca dei meccanismi di resistenza anti-HER2. Questi stanno diventando sempre più importanti con il crescente utilizzo di terapie appropriate e possono non solo contribuire a una più ampia comprensione del fallimento del trattamento, ma anche fornire soluzioni proposte – come ha dimostrato uno studio presentato al SABCS [7]. Gli autori hanno eseguito analisi genomiche su larga scala dei carcinomi mammari HER2+. Hanno identificato l’attivazione di PIK3CA e, per la prima volta, le alterazioni della via di segnalazione delle MAP chinasi come possibili fattori scatenanti della formazione della resistenza. Mentre i primi sono presenti in circa un terzo dei casi, i secondi interessano circa il 12,8% dei tumori e si verificano più frequentemente nel contesto metastatico. Molti carcinomi resistenti alla terapia mostravano anche una mancanza di amplificazione di HER2. La conseguenza? La via di segnalazione della MAP chinasi e la PI3K potrebbero servire come ulteriori bersagli – dopo tutto, esistono già agenti attivi corrispondenti come alpelisib e (come alpelisib) sono in parte già approvati [1].

Cancro al seno positivo al recettore ormonale, HER2-negativo: focus sui nuovi agenti, analisi dei sottogruppi e biopsia liquida

I cambiamenti immediati nella pratica clinica quotidiana sono difficilmente imminenti nel carcinoma mammario HR+/HER, in base ai dati presentati al SABCS, ma ci sono state alcune interessanti analisi di sottogruppi e approfondimenti su nuove sostanze. Inoltre, è stato discusso diligentemente il ruolo della biopsia liquida nella gestione. – questo potrebbe presto fornire informazioni preziose sulla prognosi e sulla risposta alla terapia e persino influenzare le decisioni terapeutiche (Tab. 2) .

Al SABCS, ci sono state novità dalla pipeline per tre principi attivi in particolare: Entinostat, samuraciclib ed elacestrant. Mentre l’entinostat, sviluppato in Cina, è un inibitore selettivo dell’istone deacetilasi (HDAC), il samuraciclib è un inibitore della CDK7 e l’elascestrant è undegradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale [8–10]. Mentre i risultati degli studi di fase III sono già stati pubblicati per entinostat ed elacestrant, samuraciclib è ancora in una fase iniziale di sviluppo (Tab. 2) . Tuttavia, il suo sviluppo è notevole, in quanto si tratta del primo principio attivo di una nuova classe. Secondo i risultati iniziali della fase I/II, sembra essere efficace e sicuro dopo la progressione della terapia con inibitori di CDK4/6 in una popolazione di studio pesantemente pretrattata con una prognosi estremamente sfavorevole.

Anche dopo il fallimento della terapia di prima linea con un inibitore di CDK4/6 e un trattamento endocrino, elacestrant viene attualmente testato clinicamente e confrontato con lo standard di cura – la terapia endocrina di scelta del medico curante: Nello studio di fase III EMERALD [10]. Al SABCS, sono stati presentati i primi risultati positivi per quanto riguarda la PFS, con un effetto del trattamento particolarmente importante nei pazienti con mutazioni ESR1. Le approvazioni della FDA e dell’EMA sono ancora in corso nel 2022 [11].

Tuttavia, le mutazioni di ESR1 non solo hanno avuto un ruolo importante nello studio su elascestrant al simposio, ma anche nello studio PADA-1 [12]. Ma cosa sono esattamente? Le mutazioni ESR1, cioè le mutazioni del recettore 1 degli estrogeni, sono note come fattori di resistenza agli inibitori dell’aromatasi. Sono piuttosto rare nel carcinoma mammario metastatico e riguardano <il 5% delle pazienti. Tuttavia, si verificano più frequentemente nella progressione durante il trattamento di prima linea con inibitori dell’aromatasi. In queste condizioni, lo studio PADA-1 ha affrontato la questione se il passaggio dall’inibitore dell’aromatasi a fulvestrant sia vantaggioso se si scopre una modifica genetica corrispondente. A questo scopo, il sangue dei pazienti in terapia di prima linea con palbociclib/inibitore dell’aromatasi è stato analizzato ogni due mesi. Se è stata rilevata una mutazione ESR1, è stata eseguita la randomizzazione al gruppo di intervento (palbociclib/fulvestrant) o al gruppo di controllo (palbociclib/inibitore dell’aromatasi). I risultati della PFS presentati al SABCS supportano chiaramente un cambio di terapia in presenza di una mutazione ESR1, con un raddoppio della PFS mediana (Tabella 2) [12].

Oltre al rilevamento delle mutazioni ESR1, la biopsia liquida potrebbe acquisire importanza clinica anche nel cancro al seno nei prossimi anni. Questo è stato dimostrato in uno studio sul DNA tumorale circolante (ctDNA) [18]. Gli autori hanno caratterizzato questi dati in fase di trattamento di prima linea con ribociclib e letrozolo in termini di valore prognostico e predittivo. L’assenza di una mutazione driver al momento dell’inclusione nello studio era associata a una prognosi migliore. Se al basale era presente una mutazione driver, una diminuzione della frequenza dell’allele della variante il più presto possibile durante la terapia si è rivelata prognosticamente favorevole. L’insorgenza di mutazioni driver durante il decorso, invece, si è dimostrata prognosticamente sfavorevole [18]. Questo studio suggerisce anche un possibile beneficio della biopsia liquida per il monitoraggio della terapia e, se necessario, per l’aggiustamento della stessa. Tuttavia, mancano ancora procedure standardizzate e probabilmente dovranno essere condotti diversi studi prima che possa essere utilizzato nella pratica clinica quotidiana.

Anche due analisi di sottogruppo degli studi MONALEESA sono state emozionanti al SABCS, anche se sono state effettuate in un ambiente familiare. Questi hanno studiato con successo l’aggiunta dell’inibitore CDK4/6 ribociclib alla terapia endocrina nel carcinoma mammario HR+ avanzato/metastatico – con relative approvazioni dalla prima linea di terapia [1]. Ora, sia gli effetti del sottotipo tumorale intrinseco che quelli del modello di metastasi sulla sopravvivenza globale sono stati esaminati più da vicino (Tab. 2) [13,14]. La conclusione: il sottotipo ha rilevanza prognostica sia con la somministrazione di ribociclib che con quella di placebo – in contrasto con il modello di metastasi. I tumori simil-basali e HER2-elevati (HER2E) sono generalmente meno prognostici dei tumori con sottotipo luminale. Ma mentre i carcinomi HER2E rispondono all’aggiunta di ribociclib, i tumori simil-basali non lo fanno [13]. Sulla base di questi dati, la gestione molecolare del tumore al seno HR+/HER2 potrebbe diventare più importante in futuro. E: il beneficio in termini di OS con ribociclib persiste anche con una prognosi generalmente sfavorevole, c’è un vantaggio consistente nella sopravvivenza a lungo termine [14].

Carcinoma mammario triplo negativo: un avversario ingrato

L’OS mediana del TNBC metastatico oggi è di circa 14,5 mesi e la chemioterapia con o senza bevacizumab è ancora considerata lo standard di prima linea. Gli sforzi degli ultimi anni hanno prodotto i primi approcci terapeutici nel campo dell’immunoterapia mirata e dell’immunoterapia, ma la grande svolta non è arrivata – e questa tendenza sembra continuare sulla base degli studi presentati al SABCS. Gli sviluppi fino ad oggi hanno riguardato principalmente l’introduzione di inibitori PARP come olaparib e talazoparib per la mutazione BRCA e atezolizumab per l’espressione di PD-L1 ≥1%. Inoltre, il coniugato anticorpo-farmaco sacituzumab-govitecan è ora approvato dalla terza linea di trattamento. In base ai dati dello studio Keynote 355, si potrebbe aggiungere anche pembrolizumab – almeno in caso di elevata espressione di PD-L1; questa restrizione è stata confermata in un’analisi di sottogruppo presentata al SABCS [15]. Inoltre, sono in cantiere il nuovo composto datopotamab-deruxtecan (Dato-DXd) e la terapia combinata di trastuzumab e neratinib (tab. 3) [16,17]. Entrambi gli approcci sono attualmente oggetto di studi di basket. Mentre il coniugato anticorpo-farmaco Dato-DXd, come sacituzumab-govitecan, ha come bersaglio TROP2, neratinib viene testato nei tumori HER2-mutati senza amplificazione. Il pan-HER TKI può già essere utilizzato per il trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario HR+, HER2-amplificato [1]. Sebbene la mutazione HER2 sia presente solo nel 2-4% circa dei carcinomi mammari metastatizzati, il test potrebbe essere utile in futuro, come già oggi il test per l’espressione di PD-L1 e la mutazione BRCA.

Fonte: Best of SABCS: https://bestofsabcsnews.com (ultimo accesso 16.12.2021)

Letteratura:

1. Informazioni sui farmaci di Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 16.12.2021)
2. Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti (Pts) con carcinoma mammario metastatico HER2+ (mBC): Risultati dello studio randomizzato di fase III DESTINY-Breast03. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 1, abstract #LBA1.
3. Hurvitz S, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti (pts) con carcinoma mammario metastatico (mBC) HER2+: analisi di sottogruppo dello studio randomizzato di fase 3 DESTINY-Breast03. GS3-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
4. Kabraji S, et al: Efficacia preclinica e clinica del trastuzumab deruxtecan nelle metastasi cerebrali da cancro al seno (BCBM). PD4-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
5. Xu B, et al: Risultati aggiornati sulla sopravvivenza globale (OS) dello studio di fase 3 PHOEBE di pirotinib rispetto a lapatinib in combinazione con capecitabina nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. GS3-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
6. Xu B, et al: Pirotinib più capecitabina rispetto a lapatinib più capecitabina per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (PHOEBE): uno studio multicentrico, open-label, randomizzato, controllato, di fase 3. Lancet Oncol. 2021; 22(3): 351-360.
7. Ferraro E, et al.: L’analisi genomica di 733 tumori al seno HER2+ identifica alterazioni ricorrenti dei percorsi associate alla resistenza anti-HER2 e nuove vulnerabilità terapeutiche. GS3-03, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
8. Xu B, et al: Studio di fase III randomizzato e controllato di entinostat, un inibitore selettivo dell’istone deacetilasi di classe I, una volta alla settimana, in combinazione con exemestane nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale. GS1-06, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
9. Coombes C, et al: Studio di samuraciclib (CT7001), un inibitore orale selettivo della CDK7, primo nella classe, in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale HER2 negativo (HR+BC). GS3-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
10. Bardia A, et al: Elacestrant, un degradatore orale selettivo del recettore degli estrogeni (SERD), rispetto alla monoterapia endocrina scelta dallo sperimentatore per il carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato/metastatico (mBC) dopo la progressione di una precedente terapia endocrina e con inibitori CDK4/6: risultati dello studio EMERALD di fase 3. GS2-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
11. Comunicato stampa: Il Gruppo Menarini e Radius Health annunciano risultati topline positivi della fase 3 dello studio EMERALD, che valuta l’elacestrant nel cancro al seno. 20.10.2021, Radius Health.
12. Bidard F-C, et al: Fulvestrant-palbociclib vs inibitore dell’aromatasi continuo-palbociclib al rilevamento della mutazione ESR1 circolante nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-: risultati di PADA-1, uno studio randomizzato di fase 3 UCBG-GINECO. GS3-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
13. Carey L, et al: Analisi correlativa della sopravvivenza globale per sottotipo intrinseco negli studi MONALEESA-2, -3 e -7 di ribociclib + terapia endocrina nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-. GS2-00, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
14. O’Shaughnessy et al: Analisi del sottogruppo di sopravvivenza globale per sito metastatico dello studio di fase 3 MONALEESA-2 di ribociclib + letrozolo in prima linea nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-. GS2-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
15. Cortes J, et al: Risultati finali di KEYNOTE-355: Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di pembrolizumab + chemioterapia rispetto a placebo + chemioterapia per il carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente, inoperabile o metastatico, precedentemente non trattato. GS1-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
16. Jhaveri K, et al: Neratinib + fulvestrant + trastuzumab per il carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-mutante e neratinib + trastuzumab per la malattia triplo-negativa: ultimi aggiornamenti dallo studio SUMMIT. GS4-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
17. Krop I, et al: Datopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario HER2- avanzato/metastatico: risultati dello studio di fase 1 TROPION-PanTumor01. GS1-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.
18. Bianchini G, et al.: Dinamica del DNA tumorale circolante (ctDNA) nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato (aBC) positivo ai recettori ormonali (HR+)/HER2 negativo (HER2-) trattate in prima linea con ribociclib (R) e letrozolo (L) nello studio BioItaLEE. GS3-07, SABCS 2021; San Antonio, Texas, USA.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(1): 24-28