Un inibitore di BCL-2 sta convincendo in nuovi studi nel trattamento di prima linea dei pazienti con AML che non sono adatti alla chemioterapia intensiva [1]. Gli ematologi Dr Georgios Georgiou e Prof Photis Beris valutano l’impatto di questi nuovi dati sul panorama terapeutico esistente.
La leucemia mieloide acuta (AML) colpisce prevalentemente le persone anziane, che spesso non sono adatte alla chemioterapia intensiva standard a causa dell’età avanzata, delle frequenti comorbidità e delle caratteristiche genetiche sfavorevoli [1]. Le alternative disponibili finora, come la citarabina a basso dosaggio (LDAC) e le sostanze ipometilanti azacitidina e decitabina, sono più tollerabili ma non raggiungono tassi di remissione soddisfacenti [1]. Pertanto, i tassi di sopravvivenza sono particolarmente bassi in questi pazienti e sono urgentemente necessari nuovi approcci più efficaci per migliorare la prognosi di questa fragile popolazione di pazienti.
Basandosi in parte sui risultati positivi dello studio VIALE-A, l’inibitore BCL-2 altamente selettivo venetoclax è stato approvato nel dicembre 2020 in combinazione con azacitidina, decitabina o LDAC nei pazienti adulti con LMA di nuova diagnosi per i quali la chemioterapia intensiva non è un’opzione(Box) [1, 2].
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VIALE-A: OS significativamente prolungata e remissioni più durature con meno trasfusioni di sangue [1]. Lo studio di fase III VIALE-A, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di venetoclax in combinazione con azacitidina in 431 pazienti con un’età media di 76 anni. Venetoclax + azacitidina ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale mediana (mOS) e ha ridotto il rischio di morte del 34 % (HR: 0,66; 95 % CI: 0,518 – 0,845; p < 0,001) si può osservare. Anche la durata della remissione è stata più lunga con venetoclax + azacitidina (17,5 contro 13,4 mesi). Anche l’indipendenza dalle trasfusioni di sangue è aumentata in modo significativo, con il 59,8 % dei pazienti che non ha più richiesto una trasfusione di globuli rossi con venetoclax + azacitidina (contro il 35,2 % con placebo + azacitidina) e il 68,5 % che non ha più richiesto una trasfusione di piastrine (contro il 49,7 % con placebo + azacitidina). |
In questa intervista, gli ematologi Dr Georgios Georgiou e Prof Photis Beris spiegano l’importanza di questa nuova opzione terapeutica.
Georgios Georgiou, MD Prof. Photis Beris, MD
Qual è il significato dell’approvazione di nuove opzioni terapeutiche mirate per i pazienti anziani e fragili con AML?
Secondo i dati storici, il tempo di sopravvivenza dei pazienti che non possono essere sottoposti a chemioterapia intensiva è solo di circa cinque mesi. Le nuove terapie mirate, che sono state recentemente approvate per i pazienti affetti da AML di età superiore ai 75 anni o che non sono adatti alla chemioterapia intensiva indipendentemente dall’età, hanno mostrato risultati estremamente promettenti negli studi clinici. Un esempio è il venetoclax in combinazione con LDAC o un agente ipometilante. Altre opzioni, come l’inibitore dell’hedgehog glasdegib, sono in fase di sperimentazione clinica, ma non sono ancora state approvate in Svizzera.
Come valuta i dati di efficacia dello studio VIALE-A su venetoclax in combinazione con azacitidina?
Questo studio clinico stabilisce il trattamento combinato di venetoclax e azacitidina come nuovo standard di cura per i pazienti anziani e fragili affetti da AML. Le comuni terapie standard a bassa intensità, come l’azacitidina o la decitabina, determinano una risposta limitata, con una sopravvivenza mediana attesa di nove-dieci mesi e una remissione completa (CR/CRi) inferiore al 40 %. Nello studio VIALE-A di fase III, il trattamento combinato con venetoclax e azacitidina ha raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 14,7 mesi, significativamente superiore alla mOS di 9,6 mesi con placebo + azacitidina. Venetoclax + azacitidina è stato anche di gran lunga superiore nel tasso di CR/CRi, pari al 66,4 %, in quanto il placebo + azacitidina ha raggiunto solo un tasso di CR/CRi del 28,3 %. I pazienti hanno anche risposto più del doppio più velocemente al trattamento combinato, in una mediana di 1,3 mesi, e sono stati in grado di mantenere questa risposta più a lungo, con una durata mediana della risposta di 1,5 anni.
Come vede il ruolo futuro di venetoclax nel trattamento di prima linea della LAM?
L’approvazione della terapia a base di venetoclax per il trattamento di prima linea dei pazienti anziani o non idonei alla LMA ha portato a un cambiamento di paradigma nel nostro approccio alla malattia. Attualmente sono in corso diversi studi clinici che analizzano venetoclax in varie altre terapie combinate. Tuttavia, anche se questi approcci appaiono molto interessanti e promettenti, è prevedibile un aumento della tossicità con regimi più intensivi. Questi dovrebbero quindi essere confrontati direttamente con venetoclax in combinazione con agenti ipometilanti o LDAC.
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Efficacia sostenuta del regime di trattamento senza chemioterapia venetoclax più rituximab nella LLC R/R Venetoclax è già stato approvato da maggio 2018 come monoterapia per i pazienti affetti da LLC con una mutazione del(17p) o TP53 dopo il fallimento del trattamento con un inibitore della via del recettore delle cellule B, e da novembre 2019 in combinazione con rituximab dopo almeno una terapia precedente [2]. Nello studio randomizzato, in aperto, di fase III MURANO, venetoclax + rituximab (VenR) ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti affetti da LLC R/R rispetto alla chemioimmunoterapia standard con bendamustina e rituximab (BR) e ha ridotto il rischio di progressione dell’81% dopo un follow-up mediano di 59,2 mesi. Riduzione % (HR: 0,19; 95 % AI: 0,15 – 0,26; p < 0,0001) [3-5]. La VenR è risultata superiore anche in termini di sopravvivenza globale (OS), raggiungendo un tasso stimato di OS a 5 anni pari all’82,1 % (62,2 % sotto BR, HR: 0,40; 95 % AI: 0,26 – 0,62; p < 0,0001) [3]. |
Questo articolo è stato realizzato con il sostegno finanziario di AbbVie AG, alte Steinhauserstrasse 14, Cham.
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Contributo online dal 03.11.2021
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