I problemi cardiaci provocano un’attività genica disturbata nel centro della memoria del cervello, da cui si sviluppano perdite cognitive. I ricercatori del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE), del Centro medico universitario di Göttingen (UMG) e del Centro tedesco per la ricerca cardiovascolare (DZHK) sono giunti a questa conclusione sulla base di studi di laboratorio. Ritengono di aver trovato una possibile causa dell’aumento del rischio di demenza nelle persone con problemi cardiaci. Nei topi, un farmaco che influisce sull’attività dei geni ha alleviato i deficit mentali. Gli esperti coinvolti vedono questi risultati come possibili punti di partenza per le terapie.
Solo in Germania, circa quattro milioni di persone sono affette dalla cosiddetta insufficienza cardiaca: Il loro muscolo cardiaco è troppo debole per pompare abbastanza sangue nel corpo e quindi è patologicamente ingrossato. La forma fisica e la qualità della vita ne risentono. Inoltre, le persone colpite hanno un rischio maggiore di sviluppare la demenza. “Le persone con problemi cardiologici e, in particolare, con insufficienza cardiaca, possono sperimentare notevoli deficit cognitivi e un aumento del rischio di malattia di Alzheimer. Le possibili ragioni includono un ridotto apporto di sangue al cervello e disturbi dell’ippocampo, che è il centro di controllo della memoria”, spiega André Fischer, leader del gruppo di ricerca presso il DZNE di Göttingen e professore presso il Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia dell’UMG. “Tuttavia, mancano terapie per trattare efficacemente i deficit cognitivi nelle persone con problemi cardiaci. Ciò è dovuto al fatto che non è assolutamente chiaro quali siano i malfunzionamenti innescati nelle cellule nervose. Finora non ci sono stati dati in merito”.
Cellule stressate
Un team guidato dal Prof. André Fischer e dal Prof. Karl Toischer, Dipartimento di Cardiologia e Pneumologia presso l’UMG e il DZHK di Göttingen, presenta ora per la prima volta i risultati di questo studio. I ricercatori hanno osservato nei topi che un’alterazione dell’attività genica nell’ippocampo si sviluppa come conseguenza dei problemi cardiaci. “Nei test di memoria, i topi con insufficienza cardiaca hanno ottenuto risultati significativamente peggiori rispetto ai loro coetanei sani”, spiega Fischer. Abbiamo poi studiato i neuroni dell’ippocampo. Nei topi con insufficienza cardiaca, abbiamo riscontrato un aumento dei segnali di stress e un’attività genica alterata nei neuroni”.
Avvolgimenti stretti
Il genoma di un topo – e anche di un essere umano – comprende circa 20.000 geni ciascuno. In ogni cellula, tuttavia, solo una parte è attiva, accesa, per così dire. Non si tratta di un semplice stato acceso o spento: l’attività può essere forte o meno forte. Ciò dipende, tra l’altro, da quanto è stretto il DNA – la molecola filiforme che trasporta le informazioni genetiche – e da quanto sono accessibili i geni su di esso. Sia nei topi che negli esseri umani, il DNA è lungo più di un metro. Ma in una cellula, la molecola è così compressa da entrare nel nucleo cellulare. “I geni possono essere attivi solo se sono accessibili ai macchinari della cellula. Affinché ciò avvenga, il DNA deve essere avvolto un po’ più allentato nei punti appropriati. Simile a un gomitolo di filo da cui sporgono dei cappi”, dice Fischer. Nei topi con problemi cardiaci, lo studio attuale ha scoperto che il DNA nelle cellule nervose era più stretto rispetto ai conspecifici sani. Diversi geni importanti per la funzione dell’ippocampo erano quindi meno attivi rispetto agli animali sani.
Il farmaco ha migliorato la memoria
Gli scienziati hanno identificato i cambiamenti chimici negli istoni come causa dell’avvolgimento stretto. Si tratta di proteine speciali: in un certo senso, agiscono come rocchetti di filo attorno ai quali si avvolge il DNA. Il gruppo di ricerca di Fischer lavora da tempo sugli istoni e su altri attori che influenzano l’attività dei geni – nel gergo tecnico sono chiamati “meccanismi epigenetici”. In questo contesto, i ricercatori stanno studiando anche i principi attivi e sono riusciti a dimostrare in studi precedenti che il farmaco antitumorale “vorinostat” può alleviare i problemi di memoria genetici e legati all’età nei topi. Nel frattempo, vorinostat viene studiato per la terapia delle persone affette da Alzheimer nell’ambito di uno studio clinico presso il DZNE. Nello studio attuale, i ricercatori hanno somministrato questo composto a topi con insufficienza cardiaca. Conclusione: la capacità di pompaggio del cuore non è cambiata in modo significativo, ma le prestazioni della memoria sono migliorate. “È stato dimostrato che il Vorinostat agisce sugli istoni e quindi sull’attività dei geni. Il nostro studio fornisce quindi le prime indicazioni sui processi molecolari che contribuiscono ai disturbi cognitivi nei problemi cardiaci e mostra possibili punti di partenza per la terapia”, commenta Fischer sui risultati. “Il fatto è, tuttavia, che non abbiamo ancora capito perché l’attività genica nell’ippocampo sia disturbata a causa dell’insufficienza cardiaca. Che ruolo ha l’insufficiente apporto di sangue al cervello? Forse le sostanze rilasciate dal cuore malato hanno un effetto sugli istoni? Vogliamo studiare questo aspetto nei pazienti con problemi cardiaci. Come nel nostro studio attuale, che ha coinvolto esperti di neuroscienze e di ricerca sul cuore, vogliamo affrontare queste domande in modo interdisciplinare”.
Pubblicazione originale:
L’espressione genica epigenetica collega l’insufficienza cardiaca al disturbo della memoria, Rezaul Islam et al, EMBO Molecular Medicine (2021), URL: https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911900
