La terapia mirata con inibitori dell’hedgehog è disponibile per il trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatizzato. I pazienti che inizialmente mostrano una buona risposta, ma che sviluppano una resistenza secondaria nel corso del trattamento, rappresentano una sfida clinica. Lo dimostra l’esempio di un cittadino anziano che ha raggiunto la fase di terapia di ‘miglior supporto’ tre anni dopo la diagnosi.
Nelle persone con la pelle chiara, il rischio medio di sviluppare un carcinoma basocellulare (BCC) nel corso della vita è stimato al 30% [1]. Le metastasi sono molto rare nel BCC e sono riportate tra lo 0,028 e lo 0,55%, anche se tutti i casi potrebbero non essere registrati [2,3]. La maggior parte dei BCC presenta un’anomalia della via di trasduzione del segnale di Hedgehog [4]. Gli inibitori della via di segnalazione di Hedgehog consentono una terapia farmacologica mirata per i pazienti con BCC metastatico localmente avanzato e sintomatico, anche se la resistenza può svilupparsi durante il decorso e la strategia di trattamento deve essere adattata. Mirjam Nägeli, MD, Medico Senior, Dipartimento di Dermatologia, Ospedale Universitario di Zurigo, ha descritto il caso di una paziente che si è presentata al pronto soccorso nel 2019 a causa di un dolore alla schiena e ulteriori indagini hanno portato alla diagnosi di BCC metastatico [5]. Di conseguenza, è stata decisa una strategia di trattamento personalizzata, utilizzando vismodegib e sonidegib, tra gli altri (riquadro).
Sequenziamento del DNA: rilevamento di mutazioni nel gene hedgehog
Il paziente di 72 anni è stato prima sottoposto a una biopsia. “L’istologia ha mostrato un carcinoma basosquamoso esulcerato con una moderata differenziazione della componente a cellule squamose e l’evidenza di componenti nodulari e infiltranti del carcinoma basocellulare”, ha detto [5]. La diagnostica per immagini ha mostrato delle metastasi. “Da un lato, i linfonodi cervicali, dall’altro, anche metastasi ossee multiple, soprattutto nella glenoide destra e lungo lo scheletro assiale e pelvico” [5]. Ecco perché il paziente soffriva di dolore alle ossa, ha spiegato il Dr. Nägeli. Il paziente è stato sottoposto a un test basato sul sequenziamento di nuova generazione, approvato dalla FDA, che identifica le alterazioni genomiche in oltre 300 geni correlati al cancro. L’analisi del primario scapolare destro ha rivelato un carico di mutazioni tumorali di circa 20. Il rilevamento di una mutazione nel gene per Hedgehog ha confermato che si trattava di un carcinoma basocellulare. È stata prelevata una biopsia da una metastasi ossea dalla glenoide destra ed è stata elaborata. “Questo mostra anche la mutazione dell’hedgehog, quindi le metastasi ossee provengono realmente dal carcinoma basocellulare”, ha spiegato il Dr. Nägeli [5].
Resistenza secondaria all’inibitore della via di Hedgehog
La paziente è stata inizialmente sottoposta a chirurgia plastica nonostante le metastasi ossee. L’immunoterapia è stata somministrata secondo il regime VAC* e il paziente ha ricevuto lo stabilizzatore osseo denosumab. “Allo stesso tempo, le metastasi ossee sintomatiche sono state trattate con la radioterapia ed è stato avviato l’inibitore di smoothened vismodegib”, ha riferito il relatore [5]. Il paziente ha assunto quest’ultimo per più di un anno. Vismodegib è un farmaco antineoplastico del gruppo degli inibitori della via dell’hedgehog (HHI), che inibisce il recettore Smoothened. Con questa terapia, c’è stata una risposta iniziale e nel corso una ‘risposta mista’, motivo per cui è stata avviata l’aggiunta di itraconazolo (regime di 2 settimane on-off). Come effetto collaterale, il paziente ha perso 14 kg di peso corporeo. Con gli inibitori di Smoothened, il problema principale è la resistenza dovuta alla mutazione di Smoothened, ha spiegato il relatore. Questo è stato il punto di partenza per l’aggiunta del farmaco antimicotico triazolico itraconazolo, che agisce anche come inibitore dell’hedgehog, ma attacca in un sito diverso e quindi ha un meccanismo di resistenza diverso. Il relatore riferisce di aver avuto buone esperienze con il farmaco e che la tolleranza è generalmente buona, anche se i valori epatici devono essere controllati regolarmente.
* VAC = Vincristina + Actinomicina D + Ciclofosfamide o Ifosfamide
Le prossime fasi del trattamento: cetuximab, cemiplimab e passaggio a un altro inibitore dell’hedgehog
Dopo un anno, c’è stata una progressione e la terapia con cetuximab è stata iniziata per un totale di sei mesi. Il cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico terapeutico di tipo IgG1, che blocca il recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR). L’EGFR è espresso nei BCC, il blocco dell’EGFR può portare alla regressione dei BCC [7]. Questo è stato provato con successo nella paziente, che aveva ricevuto cetuximab per un totale di 6-7 mesi e inizialmente aveva mostrato una risposta parziale. Poiché l’ipomagnesiemia si è verificata come effetto collaterale, l’intervallo delle infusioni è stato esteso a due settimane. È stato quindi utilizzato il cemiplimab [5]. Questo anticorpo anti-PD-1 è approvato in seconda linea nell’UE e ha un tasso di risposta di circa il 31% [6]. Il paziente ha mostrato inizialmente una buona risposta, poi una risposta mista , quindi una progressione e una miocardite come effetto collaterale. Successivamente, la terapia è passata all’inibitore dell’hedgehog sonidegib ed è proseguita per un periodo di quattro mesi. Per quanto riguarda il passaggio da vismodegib a sonidegib, il Dr. Nägeli ha spiegato che non ci sono quasi studi, ma sonidegib può essere dosato in modo più elevato e singoli studi indicano un vantaggio del passaggio per alcune mutazioni [5]. “L’effetto è lo stesso per entrambi i preparati, ma i meccanismi di resistenza possono essere diversi, a seconda della mutazione”, ha spiegato il relatore. Infine, la paziente è passata alla chemioterapia a base di platino (4 cicli) e attualmente è trattata secondo il regime di “miglior cura di supporto” [5].
Nonostante le complicazioni, il bilancio del trattamento è positivo.
Il paziente ha sviluppato una grave anemia cronica normocromica normocitica e urosepsi nella disfunzione dello stent tumorale a sinistra con E.coli/infezioni ricorrenti delle vie urinarie. Inoltre, è stata riscontrata un’insufficienza renale acuta e cronica in relazione alle metastasi renali. Gli effetti collaterali associati alla terapia EGFR comprendevano ipomagnesiemia grave, ipocalcemia, ipofosfatemia e rash acneiforme [5]. Gli eventi avversi associati all’immunoterapia hanno incluso una lieve miocardite, ipotiroidismo subclinico e NSTEMI di tipo 2 [5]. La miocardite è stata trattata con cortisone (1 mg/kg di peso corporeo) per 2-3 mesi e gradualmente nel tempo. Sotto steroidi sistemici, il paziente ha sviluppato un’ARDS grave con polmonite da Pneumocystis Jirovecii, è stato trasferito in terapia intensiva e intubato. Successivamente, il paziente si è ripreso e la terapia ha potuto essere continuata.
Attualmente la paziente sta relativamente bene e la sua condizione soggettiva è migliore di quanto i risultati della diagnostica per immagini (radiografia, TAC) suggerirebbero. Non ha dolori, vive a casa e cammina per lunghi tratti con un deambulatore. Attualmente si rinuncerebbe a ulteriori esami di laboratorio. È gratificante che, dopo più di tre anni di metastasi, la donna stia bene in queste circostanze e sia quindi al di sopra del limite di sopravvivenza di due anni pubblicato nel 2014 da McCusker et al. è stata descritta nei pazienti con BCC con metastasi a distanza, secondo il dottor Nägeli [5,8].
Congresso: Congresso sul cancro della pelle / Gruppo di lavoro Oncologia dermatologica
Letteratura:
- Dessinioti C, et al.: Photochem Photobiol 2010; 481e91.86.
- Seidl-Philipp M, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7): 1021-1043.
- Rubin AI, Chen EH, Ratner D: N Engl J Med 2005; 353: 2262-2269.
- Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019; 9: 33-49.
- “Carcinoma basocellulare refrattario alla terapia”, Mirjam Nägeli, MD, Congresso tedesco sul cancro della pelle (ADO), Hannover, 15.09.2022
- Stratigos AJ, et al: Lancet Oncol 2021; 22(6): 848-857.
- Stelkovics E, et al: Histol Histopathol 2013;28(7): 941-954.
- Mc Cusker M, et al: Eur J Cancer 2014; 50: 774-783.
- Amakye D, et al: Nat Med 2014; 19: 1410-1422.
- Hung QD, et al: Oncotarget 2021; 12(20): 2089-2100.
- Ramelyte E, et al: Br J Dermatol 2021; 184(2): 359-361.
