Sepsi infantile: la diagnosi precoce è fondamentale

La sepsi è definita come una disfunzione degli organi pericolosa per la vita, causata da una risposta immunitaria disregolata all’infezione. La diagnosi precoce è di importanza prognostica centrale nell’infanzia. È fondamentale riconoscere i segnali di allarme clinici non specifici ma altamente sensibili, per iniziare una terapia di supporto e antibiotica il prima possibile, ma anche l’assistenza di follow-up è di importanza centrale dopo il successo della terapia.

Il termine sepsi descrive una sindrome, cioè sintomi aspecifici che si verificano congiuntamente e che segnalano una disfunzione infettiva-infiammatoria di diversi sistemi di organi. Poiché la distinzione tra reazioni infiammatorie sistemiche innocue (SIRS) e, ad esempio, infezioni virali intercorrenti era imprecisa secondo le precedenti definizioni di sepsi del 1991 e del 2001 [1], e al fine di tenere conto della patogenesi e della minaccia, la sepsi è stata ridefinita nell’ultima, terza, conferenza di consenso internazionale, Sepsis-3, come disfunzione d’organo pericolosa per la vita causata da una risposta immunitaria disregolata all’infezione.

La difficoltà nella vita quotidiana è, ovviamente, riconoscere la sepsi nelle sue fasi iniziali. Questo è importante perché la diagnosi precoce e la terapia immediata hanno un’influenza decisiva sulla prognosi. È noto che ogni ora di ritardo fino alla reversibilità dello shock raddoppia la mortalità della sepsi. In linea con questo, un lavoro pubblicato di recente su 130 bambini con sepsi grave o shock settico ha dimostrato un aumento da 3 a 4 volte della mortalità quando la latenza dalla comparsa dei sintomi della sepsi alla prima dose di antibiotico è superiore a tre ore [2]. Lo sfondo è che la setticemia fulminante procede in modo esponenziale, così che ogni fase precedente della minacciosa cascata potenzia gli eventi successivi. Ancora oggi, la maggior parte dei bambini che soccombono a una sepsi grave muore entro le prime 24-48 ore dal ricovero.

La diagnosi precoce della sepsi

Il riconoscimento tardivo della sepsi è comune non solo negli ambulatori e nei reparti di emergenza, ma anche nei pazienti ospedalizzati. Diversi studi recenti si sono quindi concentrati sul miglioramento della diagnosi precoce della sepsi. È stata riportata un’esperienza positiva con un algoritmo di screening della sepsi per i bambini ospedalizzati, basato sull’anomalia della temperatura, definita come temperatura corporea di <36,0°C o >38,5°C, oltre a tachicardia e/o bradicardia o tachipnea come segnali di allarme [3]. Questi segnali di allarme si sono rivelati molto sensibili, ma, come previsto, non molto specifici. I valori limite adattati all’età e alla temperatura per la frequenza cardiaca e la frequenza respiratoria utilizzati a questo scopo sono riportati nella tabella 1 e 2. La tabella mostra che per ogni aumento di temperatura di 0,5-0,6°C, il limite della frequenza cardiaca aumenta di 5/min ogni volta. I limiti si applicano a condizione che siano esclusi fattori aggiuntivi come dolore, anemia, disidratazione, ecc.

Un altro lavoro ha valutato un algoritmo di screening sistematico della sepsi utilizzando quasi 20.000 bambini con anomalie della temperatura (<36,0°C o >38,5°C) rispetto alla valutazione clinica convenzionale in una popolazione tipica della nostra vita quotidiana con una prevalenza di sepsi molto bassa, pari a solo un caso ogni 200 bambini [4]. Questo algoritmo ha preso in considerazione vari segni vitali insieme al tempo di ricapitolazione, alla vigilanza e a qualsiasi morbo sottostante e si è dimostrato molto sensibile con un valore predittivo negativo superiore al 99,5%, tuttavia solo il 2,5% dei bambini positivi aveva effettivamente la sepsi. Al contrario, la valutazione clinica era meno sensibile ma molto più specifica. Gli algoritmi di rilevamento precoce hanno quindi principalmente una funzione di “bandiera rossa”.

Il messaggio è che un buon tasso di diagnosi precoce porta inevitabilmente anche al fatto che il sospetto non viene confermato alla fine per molti bambini, il che non deve essere interpretato come espressione di una mancanza di intuizione clinica.

Diagnosi di sepsi

Sebbene la Conferenza internazionale sulla definizione della sepsi nel 2001 ipotizzasse che in futuro la risposta infiammatoria sistemica non sarebbe più stata identificata clinicamente, ma solo biochimicamente e immunologicamente, oggi i biomarcatori non sono ancora decisivi per la diagnosi di sepsi, in quanto non possono né escludere la sepsi in fase iniziale né essere specifici per essa [5]. La diagnosi è principalmente clinica; gli esami di laboratorio fanno parte del work-up diagnostico. L’analisi dei gas nel sangue (acidosi) e la determinazione del lattato riflettono l’entità della restrizione cardiopolmonare. L’innalzamento iniziale del lattato, che nella sepsi è comunemente considerato un riflesso dell’inadeguatezza della microcircolazione, sembra anche essere un marcatore di una prognosi più grave nei bambini, sebbene i dati siano meno solidi rispetto agli adulti. Per esempio, la mortalità in 1300 bambini con sepsi è aumentata di tre volte con un lattato iniziale di >4 mmol/L. Tuttavia, gli aumenti di lattato nella sepsi possono anche essere causati da un aumento della glicolisi adrenergica o da una ridotta clearance epatica. Anche gli esami microbiologici, le procedure di imaging e i valori degli organi e dell’infiammazione fanno parte del work-up diagnostico; questi ultimi sono utili come parametri di progressione. Tuttavia, la proteina C-reattiva e la procalcitonina non sono adatte a invalidare il sospetto di sepsi [6].

Cura iniziale del bambino settico

I pilastri del trattamento della sepsi in caso di emergenza sono ancora l’ossigeno, la sostituzione del liquido cristalloide, gli antibiotici empirici e, se necessario, il supporto respiratorio. I liquidi devono essere somministrati generosamente, ma in base all’effetto. Questo è vero anche dopo la pubblicazione dello studio FEAST, che ha portato a qualche incertezza perché in questo studio la somministrazione iniziale del bolo era associata a una maggiore mortalità in oltre 3000 bambini africani che si erano presentati al pronto soccorso con febbre e perfusione periferica compromessa [7]. Già negli anni ’90, tuttavia, è stata dimostrata una correlazione diretta tra la quantità di fluidi infusi e una migliore sopravvivenza, e studi più recenti suggeriscono anche che l’insufficienza circolatoria è prognosticamente decisiva e che un’insufficiente integrazione di fluidi è una delle cause evitabili di infezioni batteriche gravi letali [8].

Il monitoraggio continuo è una cosa ovvia, poiché la stabilità respiratoria e circolatoria può cambiare rapidamente. La pulsossimetria e i modelli di respirazione, la frequenza cardiaca e il flusso sanguigno periferico, nonché la vigilanza e la reattività sono i parametri più importanti.
Cosa fare nella pratica (se disponibile e fattibile)?

1. Monitoraggio e, se necessario, supporto vitale di base (BLS).
2. Ossigeno, 1-2 (-4) L/min tramite cannula nasale
3. Liquido, NaCl 0,9% o lattato di Ringer, 20 ml/kg come bolo, ripetere se necessario.
4. Colture ematiche, a condizione che ciò non comporti un ritardo sostanziale nella prima somministrazione di antibiotici [9].
5. Antibiotico ad ampio spettro

Le attuali raccomandazioni mirano a somministrare il primo bolo di liquidi entro 30-60 min [5] e il primo antibiotico entro 60 min [9] dal riconoscimento della sepsi. La misura in cui l’assistenza primaria dovrebbe essere fornita nello studio dipende quindi non solo dalle condizioni del bambino e dalla disponibilità locale, ma anche dal ritardo previsto fino all’arrivo del team di emergenza o dell’ospedale. Le finestre temporali menzionate possono servire come ausilio decisionale.

Cura successiva

Anche se si stima che un terzo di tutti i decessi nelle grandi unità di terapia intensiva pediatrica riguardi bambini con sepsi, oltre il 70-80% dei bambini non oncologici con sepsi grave o shock settico sopravvive e torna alle cure dei medici di base.

Episodi ripetuti di sepsi grave in corso sono estremamente rari nei bambini immunocompetenti, ma i bambini rimangono a rischio nei primi mesi dopo la dimissione dall’ospedale. Quasi la metà di tutti i pazienti deve essere riospedalizzata nei primi mesi dopo una sepsi grave, in media tre volte e soprattutto come emergenza [10]. Questo riguarda soprattutto i bambini con comorbilità e i bambini molto piccoli.

Circa 1/3 di tutti i sopravvissuti dello studio SPROUT con 500 bambini con sepsi grave mostrava ancora una perdita più o meno pronunciata delle capacità neuromotorie alla dimissione dall’ospedale o dopo 90 giorni, come valutato dal punteggio Pediatric Overall Performance Category (POPC) [11]. Per analogia, uno studio di follow-up neuropsicologico che ha esaminato bambini di 3-6 mesi dopo una grave malattia con ricovero in terapia intensiva ha rilevato che gli insegnanti hanno identificato le seguenti difficoltà accademiche in questi bambini rispetto ai controlli sani [12]:

• un calo del rendimento accademico nel 29% rispetto al 4%, p=0,007
• Aumento delle difficoltà nel completare i compiti scolastici nel 33% rispetto all’8%, p=0,01
• una ridotta capacità di attenzione divisa nel 44% rispetto all’11%, p=0,004
• una diminuzione della capacità di considerare diverse opzioni nel 44% rispetto all’8%, p=0,001

I bambini con meningoencefalite hanno avuto la peggio, seguiti da quelli con sepsi. I deficit nella memoria e nell’attenzione sono stati i risultati principali. Come cause vengono discussi diversi fattori. Da un lato, si può ipotizzare che il 30% dei bambini abbia un disturbo da stress post-traumatico (PTSD), che può portare principalmente a disturbi nell’area dell’attenzione e di altre funzioni esecutive. D’altra parte, anche il danno alle cellule neuronali dovuto a micro-abbazie, infiammazione sistemica e disturbi microcircolatori probabilmente giocano un ruolo e possono coinvolgere altre aree cognitive oltre ai disturbi funzionali sopra menzionati. I deficit sono più pronunciati nei bambini che hanno sofferto di crisi epilettiche, che da un lato sono un sintomo di irritazione delle cellule neuronali, ma dall’altro possono anche essere dannose per le cellule se durano a lungo. Si sa poco della prognosi a lungo termine. I bambini più piccoli sembrano essere più colpiti da danni permanenti rispetto a quelli più grandi, contrariamente all’ipotesi di una migliore plasticità cerebrale dovuta a una maggiore vulnerabilità.

L’insufficienza renale acuta nel contesto della sepsi è comune e aumenta la mortalità e il rischio di sequele cerebrali, ma si sa poco sulla prognosi a lungo termine della funzione renale. Molti bambini vengono persi al follow-up. La letteratura suggerisce che almeno il 10% dei bambini presenta una funzione renale patologica nel senso di microalbuminuria, proteinuria o ipertensione arteriosa a lungo termine, e che fino alla metà  dei soggetti colpiti presenta un tasso di funzionalità glomerulare (GFR) lievemente compromesso, con un valore clinico poco chiaro in termini di prognosi a lungo termine. Pertanto, nel lungo periodo è consigliabile effettuare analisi regolari del sedimento urinario e misurare la pressione sanguigna a intervalli crescenti [13].

La funzione cardiovascolare sembra generalmente recuperare bene, la morbilità polmonare a lungo termine dipende dall’estensione del coinvolgimento polmonare o dal verificarsi della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Sommario

La diagnosi precoce della sepsi è di importanza centrale nell’infanzia. In assenza di marcatori specifici, questo si basa su segnali di allarme molto aspecifici ma altamente sensibili, come anomalie della temperatura, tachicardia, respiro più profondo, apatia e riduzione della vigilanza. Ossigeno, BLS se necessario, un bolo iniziale di liquidi e antibiotici ad ampio spettro sono le fasi terapeutiche iniziali. Il follow-up è di grande importanza, soprattutto per quanto riguarda i deficit neuropsicologici ed eventualmente la disfunzione renale.

Messaggi da portare a casa

• La sepsi viene ridefinita come una disfunzione degli organi pericolosa per la vita, causata da una risposta immunitaria disregolata all’infezione.
• Poiché i decorsi fulminanti sono frequenti, la diagnosi precoce è fondamentale per la prognosi. Questo si basa sui segni non specifici di anomalia della temperatura, tachicardia, bradicardia o tachipnea più un sospetto clinico. L’apatia e la riduzione della vigilanza sono altri importanti segnali di allarme.
• L’ossigeno, la sostituzione del liquido cristalloide, gli antibiotici empirici e il supporto respiratorio, se necessario, sono i capisaldi dell’assistenza primaria.
• Nei primi mesi dopo la dimissione dall’ospedale, i bambini devono essere monitorati attentamente. A lungo termine, ci si devono aspettare deficit neuropsicologici ed eventualmente sequele nefrologiche, che giustificano un adeguato follow-up.

Letteratura:

1. Horeczko T, Green JP: Presentazione al reparto di emergenza della sindrome da risposta infiammatoria sistemica pediatrica. Pediatr Emerg Care 2013; 29: 1153-1158.
2. Weiss SL, et al: La terapia antimicrobica ritardata aumenta la mortalità e la durata della disfunzione d’organo nella sepsi pediatrica. Crit Care Med 2014; 42: 2409-2417.
3. Bradshaw C, et al: Implementazione di un percorso di identificazione della sepsi pediatrica in regime di ricovero. Pediatria 2016; 137: e20144082.
4. Balamuth F, et al: Confronto tra due metodi di riconoscimento della sepsi in un dipartimento di emergenza pediatrico. Acad Emerg Med 2015; 22: 1298-1306.
5. Davis AL, et al: Parametri di pratica clinica dell’American College of Critical Care Medicine per il supporto emodinamico dello shock settico pediatrico e neonatale. Crit Care Med 2017; 45: 1061-1093.
6. Niehues T: Proteina C-reattiva e altri biomarcatori immunologici. Senso e non senso nella diagnostica delle infezioni. Monatsschr Kinderheilkd 2017; 165: 560-571.
7. Maitland K, et al: Mortalità dopo il bolo di liquidi nei bambini africani con infezione grave. N Engl J Med 2011; 364: 2483-2495.
8. Launay E, et al: Assistenza subottimale nella gestione iniziale dei bambini deceduti a causa di una grave infezione batterica: un’indagine confidenziale basata sulla popolazione. Pediatr Crit Care Med 2010; 11: 469-474.
9. Rhodes A, et al: Surviving Sepsis Campaign: Linee guida internazionali per la gestione della sepsi e dello shock settico: 2016. Intensive Care Med 2017; 43: 304-377.
10. Czaja AS, Zimmerman JJ, Nathens AB: Riammissione e mortalità tardiva dopo una sepsi grave pediatrica. Pediatria 2009; 123: 849-857.
11. Fitzgerald JC, et al: Lesione renale acuta nella sepsi grave pediatrica: un fattore di rischio indipendente per la morte e la nuova disabilità. Crit Care Med 2016; 44: 2241-2250.
12. Als LC, et al: Funzione neuropsicologica da tre a sei mesi dopo il ricovero in PICU con meningoencefalite, sepsi e altri disturbi: uno studio prospettico su bambini in età scolare. Crit Care Med 2013; 41: 1094-1103.
13. Askenazi DJ: I bambini con lesioni renali acute richiedono una valutazione a lungo termine per la CKD? Am J Kidney Dis 2012; 59: 478-480.

PRATICA GP 2017; 12(11): 26-30