Gli sconvolgimenti nella terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato in EGFR sono imminenti. Con lo studio FLAURA, osimertinib si presenta per la prima volta con sicurezza come opzione terapeutica per i pazienti naïve alla terapia.
Non passa quasi mai un congresso di oncologia senza risultati importanti nel campo del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Non sorprende quindi che anche gli studi sul NSCLC abbiano costituito una parte fondamentale delle presentazioni al congresso ESMO di quest’anno. Questa volta si trattava del trattamento di prima linea dei pazienti avanzati con mutazioni EGFR.
Breve recensione
Nel 2016, InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE ha riferito come di consueto dalla Conferenza europea sul cancro al polmone di Ginevra. A quel tempo, due abstract di recente pubblicazione avevano dimostrato l’efficacia di osimertinib, un potente inibitore selettivo della tirosin-chinasi di terza generazione (anti-EGFR), nella popolazione di cui sopra. Si trattava di risultati di studi parzialmente raggruppati della fase I e II. Le indagini in questione sono state denominate AURA P1, AURA extension e AURA 2. hanno concluso all’unanimità che osimertinib alla dose dell’80 mg/d nei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione EGFR T790M, che erano progrediti con una precedente terapia con EGFR TKI, ha fornito un alto tasso di risposta per una durata relativamente lunga, con un’incoraggiante sopravvivenza libera da progressione e un profilo di effetti collaterali gestibile. Perché è importante? Ora, quando viene rilevata una mutazione driver dell’EGFR, che riguarda circa il 15% di tutti i casi di NSCLC nel mondo occidentale e un buon terzo nel mondo asiatico, da tempo sono disponibili inibitori della tirosin-chinasi (TKI) specifici e mirati, con buoni risultati. Tuttavia, questi TKI portano allo sviluppo della resistenza e alla progressione della malattia – la mutazione gatekeeper T790M è la causa della maggior parte di tutte le resistenze. Osimertinib come inibitore dell’EGFR con mutazioni sensibilizzanti (EGFRm) e della mutazione di resistenza T790M del TKI colma questa lacuna ed è stato quindi incluso con gratitudine nel regime terapeutico. Di conseguenza, osimertinib è stato approvato anche in Svizzera nel trattamento di seconda linea dalla metà dello scorso anno.
Prima linea come obiettivo
Già allora, tuttavia, era evidente che osimertinib avrebbe fatto breccia anche nel mercato di prima linea. Un’altra presentazione all’ELCC 2016, con dati positivi su 60 pazienti naïve alla terapia, lo ha suggerito. Osimertinib ritarda la resistenza. Il tumore deve ovviamente cercare nuovi meccanismi di resistenza oltre alla mutazione EGFR T790M. Quindi, cosa succede se si blocca questa “via di fuga” centrale del tumore fin dall’inizio?
La chiarezza definitiva doveva essere fornita da uno studio di fase III con oltre 500 pazienti che confrontava osimertinib con erlotinib e gefitinib (“standard di cura”). I risultati erano attesi tra circa un anno e mezzo – all’ESMO 2017 è arrivato il momento. Questo in anticipo: la presentazione è stata convincente. È probabile che osimertinib sarà presto disponibile in prima linea.
FLAURA – la storia di successo continua
La sperimentazione di fase III in questione ha il nome altisonante di FLAURA. Lo studio ha coinvolto 556 adulti provenienti da Asia, Europa e Nord America con NSCLC avanzato con mutazioni attivanti di EGFR-TK, tra cui la delezione nell’esone 19 e la mutazione puntiforme L858R nell’esone 21. Sono stati randomizzati in prima linea a ricevere lo “standard di cura”, che è il gefitinib 250 mg/d o erlotinib 150 mg/d è stato definito, o osimertinib 80 mg/d. Il crossover con osimertinib era possibile nella progressione e nella resistenza a T790M. Le caratteristiche di base dei pazienti, come lo stato di mutazione, il sesso, le metastasi al sistema nervoso centrale e l’etnia (asiatica, non asiatica), erano distribuite in modo uniforme tra i bracci.
L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione, è stata prolungata a 18,9 mesi con la sostanza di prova rispetto a 10,2 mesi con la terapia standard. Ciò corrisponde a una riduzione del rischio clinicamente e statisticamente significativa di oltre la metà. I valori sono indicati nella tabella 1 . Il beneficio è stato riscontrato in tutti i sottogruppi predefiniti (compresi i pazienti con/senza metastasi cerebrali al basale). Attualmente non è ancora stata effettuata un’analisi finale corrispondente sulla sopravvivenza globale. L’analisi ad interim non aveva ancora rivelato alcun valore statisticamente significativo. In questa fase iniziale, i dati sono ancora “immaturi”. Pertanto, non è ancora possibile fare una dichiarazione conclusiva in merito. La durata della risposta è stata raddoppiata con osimertinib.
Gli eventi avversi più frequenti con osimertinib sono stati – come già noto da studi precedenti – la diarrea (58%, nel 2% almeno di grado 3) o la pelle secca (32%). Nel complesso, gli eventi avversi di qualsiasi causa erano ugualmente frequenti nei due bracci. I casi gravi si sono verificati più frequentemente con la terapia standard (il che incidentalmente vale anche per il corrispondente tasso di interruzione della terapia: 13% contro 18%). Complessivamente, osimertinib si comporta meglio in termini di sicurezza.
Sono tutti d’accordo?
Gli autori deducono dai dati un profilo rischio-beneficio superiore per osimertinib in prima linea. Il profilo di sicurezza era chiaramente migliore, nonostante la durata complessiva del trattamento con la sostanza di prova fosse più lunga (16,2 mesi). Il fatto che il beneficio nella PFS con/senza metastasi cerebrali fosse quasi lo stesso (HR 0,47 e 0,46) suggerisce che osimertinib è attivo sia a livello cerebrale che sistemico. Questo è particolarmente importante per i tumori mutati in EGFR, perché spesso si presentano con metastasi cerebrali. I risultati dell’attività cerebrale sono supportati dal fatto che il 6% nel gruppo osimertinib, ma il 15% nel gruppo standard, ha sviluppato una progressione del sistema nervoso centrale. È stato inoltre degno di nota il fatto che le curve di PFS divergessero in modo significativo molto presto e continuassero a differire in modo evidente durante il decorso. Anche l’evoluzione della sopravvivenza globale sembra promettente. Quindi sembra un cambiamento di paradigma.
La risposta degli esperti e dei visitatori della conferenza è stata altrettanto positiva? Per la maggior parte, sì. La rilevanza per la prima linea è stata chiaramente concessa a FLAURA. Sono stati fatti dei confronti con la situazione nei tumori con mutazione ALK e con lo studio corrispondente su alectinib – recentemente pubblicato in NEJM [1]. Anche in questo caso, la domanda era se l’uso in prima linea fosse superiore al sequenziamento dei principi attivi. In particolare, ciò significa che si ottiene una PFS più lunga con il secondo agente originale in prima linea, rispetto a quanto sarebbe possibile con il sequenziamento. Tuttavia, mentre la situazione di ALK è molto chiara, quella di FLAURA è un po’ più complessa. Questo perché solo circa la metà della popolazione dello studio FLAURA avrebbe avuto bisogno e beneficiato di osimertinib in seconda linea dopo la terapia di prima linea con gli agenti stabiliti (in quanto avrebbe sviluppato una resistenza tramite T790M). In considerazione del fatto che lo studio include anche un gran numero di pazienti che non avrebbero mai sviluppato tale resistenza, ma piuttosto un altro tipo di resistenza, non ci si aspetterebbe una PFS mediana di 19 mesi. Periodi così lunghi si ottengono di solito solo con pazienti idonei al sequenziamento con osimertinib (questo non è statisticamente vero per circa il 50% della popolazione di FLAURA). Per tutti gli altri, si possono ipotizzare periodi più brevi, poiché spesso possono passare alla chemioterapia solo dopo la terapia di prima linea. Alla luce di ciò, 19 mesi di sopravvivenza libera da progressione è impressionante e giustifica l’uso in prima linea in questa popolazione. In particolare, poiché non è mai certo se sia possibile passare a osimertinib o ad altre terapie specifiche di seconda linea – poiché all’inizio della terapia iniziale non è chiaro se i pazienti svilupperanno una resistenza come T790M e quindi beneficeranno degli agenti specifici – i 19 mesi con osimertinib che si possono ottenere in anticipo possono facilitare la decisione di utilizzarlo in prima linea. Liberamente secondo il principio: “chi vince prende tutto”.
Tuttavia, potrebbe non essere così semplice, dopo tutto. In questo contesto, è importante anche l’ulteriore sviluppo dell’OS in FLAURA. L’ultima parola non è ancora stata detta per i tumori mutati in EGFR.
Fonte: Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2017, 8-12 settembre 2017, Madrid.
Letteratura:
- Peters S, et al: Alectinib rispetto a crizotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-Positivo non trattato. N Engl J Med 2017; 377: 829-838.
- Eggermont AM, et al: Sopravvivenza prolungata nel melanoma in stadio III con la terapia adiuvante con ipilimumab. NEJM 2016; 375: 1845-1855.
- Weber J, et al: Nivolumab adiuvante rispetto a Ipilimumab nel melanoma resecato in stadio III o IV. NEJM 2017 settembre 10. DOI: 10.1056/NEJMoa1709030 [Epub ahead of Print].
- Long GV, et al: Dabrafenib adiuvante più trametinib nel melanoma BRAF-mutato in stadio III. NEJM 2017 settembre 10. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGIA 2017; 5(5): 35-37
