Come i fratelli proteggono dalle malattie

Il congresso di quest’anno della Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR), tenutosi a Londra, ha offerto ancora una volta novità interessanti nel campo della reumatologia. Nuove scoperte sulla patogenesi dell’artrite idiopatica giovanile suggeriscono un legame con l’esposizione microbica nell’infanzia. Per quanto riguarda la terapia, si esamina come il sistema immunitario fuori controllo possa essere riportato in equilibrio. È stato affrontato anche il tema dell’artrite reumatoide come continuum della malattia.

Il Prof. Dr. Berent Prakken, MD, Utrecht, ha parlato della patogenesi ancora inspiegabile dell’artrite idiopatica giovanile (JIA). Si sospetta una combinazione di fattori genetici e predisposizione ambientale. Tuttavia, ci sono ancora molte domande senza risposta sui fattori ambientali.

“Esiste un legame tra la somministrazione di antibiotici e l’insorgenza della JIA?”, ha chiesto il relatore alla platea. Uno studio inglese caso-controllo su un’ampia popolazione pediatrica rappresentativa giunge a questa conclusione [1]. Ogni ciclo di antibiotici è stato associato a un aumento di due volte del rischio di insorgenza della JIA (odds ratio di 2,1; 95% CI 1,2-3,5). Questa correlazione era dipendente dalla dose. Non si è manifestato con farmaci antimicotici o antivirali. Ciò significa che le infezioni del tratto respiratorio superiore trattate con antibiotici erano più fortemente associate alla JIA rispetto alle infezioni non trattate. Di conseguenza, l’uso di antibiotici sembra avere un ruolo nella patogenesi della JIA. Presumibilmente, i cambiamenti nel microbioma sono responsabili di questo.

Il sistema immunitario e l’ambiente microbico sono rilevanti in ogni caso. Per esempio, è stato dimostrato che il parto cesareo aumenta il rischio di malattie legate alla funzione immunitaria. L’effetto sulla JIA è stato osservato soprattutto dopo il parto cesareo elettivo [2]. Un’altra nuova scoperta è che i bambini che hanno fratelli hanno un rischio del 54% inferiore di JIA (OR 0,46; 95% CI 0,28-0,74; p=0,001). Questo effetto era anche “dose-dipendente”: più fratelli ci sono, meglio è (con riduzioni del rischio fino al 75%), e più giovani sono i fratelli, meglio è [3]. Lo studio sostiene l’ipotesi che i bambini che sono più esposti ai microrganismi in giovane età (come nel caso dei fratelli) hanno meno probabilità di soffrire di malattie autoimmuni in seguito.

Quando il sistema immunitario va in tilt

“Gli sforzi di ricerca più popolari al momento sono nell’area delle Tregs, che sono cellule T regolatorie che determinano l’auto-tolleranza del sistema immunitario”, ha detto il relatore. Lo ha illustrato con le pubblicazioni su questo tema su Pubmed. Negli ultimi anni, sono stati compiuti grandi sforzi per ripristinare l’equilibrio immunologico malfunzionante tra cellule T effettrici (Teff) e Tregs nelle malattie autoimmuni. Tuttavia, non è chiaro perché la risposta immunitaria vada così fuori controllo nella JIA, anche se è stato dimostrato che le Treg sono fortemente regolate nel liquido sinoviale dei pazienti (rispetto al sangue periferico). Finora, la spiegazione è stata cercata principalmente nelle cellule T helper CD4+. È noto che i fenotipi attivati di queste cellule possono essere intrinsecamente resistenti alla soppressione endogena guidata dai Treg, cioè senza il contributo di altre cellule, come le cellule che rappresentano l’antigene. Questo fenotipo è regolato nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da JIA [4].

La ricerca attuale mostra che anche l’omeostasi delle cellule T CD8+ è disturbata in un punto cruciale delle malattie autoimmuni. Questo perché un fenotipo resistente (attivato) si trova anche specificamente nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da JIA ed è autosufficiente, cioè non dipende necessariamente dalla presenza di cellule che rappresentano l’antigene o di cellule T CD4+. Si è anche verificato se la capacità soppressiva delle Tregs fosse responsabile di questo, ma non è stato così. Anche con le Tregs provenienti da individui sani o dal sangue periferico, le cellule T CD8+ sono rimaste resistenti alla soppressione, anche se sono stati osservati lievi miglioramenti, motivo per cui non si può escludere un ulteriore difetto funzionale delle Tregs nella JIA.

Un mediatore che mantiene in modo specifico la resistenza delle cellule T CD8+, ma non delle cellule T CD4+, è probabilmente l’interferone-γ. Questo è secreto in misura significativa dalle stesse cellule CD8+ – questo potrebbe anche essere il motivo per cui le cellule T CD8+ sono più sensibili alla sua attività.

Conclusione: la risposta alla soppressione può essere ripristinata in entrambi i tipi di cellule T con l’inibizione del fattore di necrosi tumorale e, in particolare, nelle cellule T CD8+ con il blocco dell’interferone-γ. In particolare, il rilascio autocrino dell’interferone proinfiammatorio-γ mantiene la resistenza delle cellule T CD8+. I due meccanismi di resistenza dei tipi di cellule T dovrebbero essere studiati separatamente in futuro, al fine di ottenere progressi terapeutici. È già chiaro che diversi attori sono responsabili della regolazione disturbata del sistema immunitario nella JIA (cellule rappresentative dell’antigene, cellule T CD4+, cellule T CD8+ e Tregs) [5,6].

CD73 – un enzima di importanza cruciale

L’adenosina è un mediatore importante nell’inibizione dei processi infiammatori. La piccola molecola sopprime le cellule effettrici del sistema immunitario, il che avviene attraverso l’idrolisi in due fasi dell’ATP da parte delle ectonucleotidasi extracellulari CD39 e CD73. Il CD39 e il CD73 sono espressi in diverse popolazioni di cellule immunitarie e sulle cellule tumorali (quest’ultimo fatto è attualmente oggetto di discussione in oncologia, dove si vuole ottenere esattamente l’opposto, ossia un aumento del sistema immunitario). Nella JIA, le cellule immunitarie sembrano esprimere meno CD73 del normale, che guida la risposta immunitaria. Il risultato specifico di uno studio corrispondente è: l’enzima CD73, che svolge un ruolo cruciale nella produzione di adenosina, è meno espresso sui linfociti CD8+ nel liquido sinoviale dei pazienti con JIA rispetto ai controlli. L’espressione è anche più bassa rispetto al sangue periferico dei pazienti con JIA. Dipende anche dalla gravità della malattia: Più grave è la JIA, minore è l’espressione del CD73 dei linfociti sinoviali [7].

Artrite reumatoide – un continuum di malattia

Le conoscenze sul decorso dell’artrite reumatoide (RA) sono state sempre più perfezionate negli ultimi anni. Studi caso-controllo con donazioni di sangue hanno dimostrato che fino al 50% delle persone che in seguito svilupperanno la RA presentano specifiche anomalie sierologiche diversi anni prima della comparsa dei sintomi. In particolare, sono stati riscontrati livelli elevati di fattore reumatoide IgM (RF) e ACPA nel siero dei partecipanti che erano ancora sani in quel momento. Questi risultati sono associati a un rischio elevato di sviluppare successivamente la RA, concludono gli autori [8].

In base alle conoscenze attuali, si possono definire sei fasi cronologiche:
A: Fattori di rischio genetici per l’AR
B: Fattori ambientali
C: Autoimmunità sistemica associata a RA (al massimo iniziata da processi autoimmuni localizzati nella superficie mucosa del polmone, del parodonto e dell’intestino).
D: Artralgie senza artrite clinica (a volte i soggetti sintomatici mostrano cambiamenti nella diagnostica per immagini senza avere già un’artrite clinica).
E: RA indifferenziata
F: RA (che soddisfa i criteri della malattia).

“Finora, l’obiettivo di prevenire la RA non è stato raggiunto”, afferma il Prof. Cem Gabay, MD, del Dipartimento di Reumatologia dell’HUG di Ginevra. Certo, c’è un grande interesse per la ricerca e ci sono stati alcuni successi. Lo studio PRAIRI, presentato all’EULAR, ha testato una dose singola di 1000 mg di rituximab o placebo nelle persone ad alto rischio di RA (artralgia, livelli sierici elevati di IgM-RF, ACPA e CRP, ma nessuna artrite clinica). Il pre-trattamento in tutti i soggetti consisteva in 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa. Il beneficio (p<0,0001) nel gruppo rituximab è stato significativo: dopo un anno, il rischio di RA è stato ridotto del 55%.

Uso di glucocorticoidi nelle fasi iniziali dell’AR

“Che cosa ci hanno insegnato gli ultimi anni sull’uso dei glucocorticoidi nella RA precoce?”, ha chiesto il Prof. Gabay. In questo contesto, vale la pena menzionare diversi risultati di nuovi studi.

Una strategia aggressiva di trattamento mirato con metotrexato (MTX) e glucocorticoidi intra-articolari è molto efficace negli endpoint clinici e radiologici dopo due anni. La terapia di induzione aggiuntiva con adalimumab (nel primo anno) non porta alcun vantaggio clinico [9].

Nei pazienti ACPA-positivi con RA precoce, l’aggiunta di prednisolone (come parte della strategia COBRA: iniziare a 60 mg/d, ridurre gradualmente a 7,5 mg/d e meno, interrompendo alla settimana 36) a MTX con/senza ciclosporina riduce la progressione radiografica e porta a un miglioramento clinico e funzionale. Questo effetto non si osserva nei pazienti ACPA-negativi, nei quali si verifica una progressione minima indipendentemente dal regime di trattamento. Al contrario, la monoterapia con MTX è associata a un significativo deterioramento radiologico nei pazienti positivi all’ACPA. L’ACPA è quindi un biomarcatore importante per la scelta della terapia ponte nella RA precoce. Se è presente la positività all’ACPA, l’aggiunta di steroidi sembra ragionevole [10].

Uno studio sull’uso a lungo termine degli steroidi giunge a una conclusione simile: In combinazione con i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), il prednisolone a basso dosaggio per due anni (7,5 mg/d) rallenta il danno radiologico progressivo nell’RA precoce in misura significativamente maggiore rispetto alla monoterapia con DMARD [11]. La positività per l’ACPA e il fattore reumatoide (RF) è un predittore indipendente di danno radiologico, ma solo nei pazienti che non sono stati trattati ulteriormente con steroidi. Questa correlazione non si riscontra nei pazienti trattati con steroidi, il che rende la terapia con prednisolone un fattore di mediazione che è crucialmente legato alla riduzione del danno radiologico. O in altre parole, i pazienti con prognosi sfavorevole, cioè RF e ACPA positivi, hanno una possibilità di prognosi migliore con l’aggiunta di prednisolone. Questo a sua volta suggerisce che la terapia precoce con prednisolone agisce non solo sull’infiammazione, ma anche sui meccanismi patogenetici associati all’autoimmunità. È possibile che la riduzione precoce e intensiva dell’infiammazione sopprima una forte risposta autoimmune [12].

In sintesi, la presenza di marcatori prognostici poveri sembra essere significativa per il beneficio dell’aggiunta di steroidi. Lo studio CareRA su pazienti senza i classici marcatori di prognosi sfavorevole non è stato in grado di dimostrare la superiorità del prednisone bridging (30 mg ridotti a 5 mg/d, regime COBRA-Slim) rispetto alla sola MTX nell’endpoint primario, la remissione dopo 16 settimane [13]. Tuttavia, il controllo a lungo termine dell’attività della malattia e la funzionalità sono migliorati.

L’ultima parola sulla terapia iniziale ottimale per la RA precoce non è ancora stata detta, soprattutto per quanto riguarda gli effetti collaterali degli steroidi. Lo dimostrano le valutazioni a lungo termine dello studio BARFOT [14]. In linea di principio, il trattamento dell’infiammazione sistemica nell’AR protegge dalle complicanze cardiovascolari. Ciò è dovuto al fatto che lo spessore dell’intima media dell’arteria carotidea aumenta rapidamente nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare e infiammazione sistemica. Tuttavia, l’uso di steroidi a lungo termine aumenta il rischio di eventi cardiovascolari [15], i dati più recenti in merito sono stati presentati al meeting ACR del 2015 [16].

Fonte: Congresso EULAR, 8-11 giugno 2016, Londra

Letteratura:

Horton DB, et al: Esposizione agli antibiotici e artrite idiopatica giovanile: uno studio caso-controllo. Pediatria 2015 agosto; 136(2): e333-343.
Kristensen K, Henriksen L: Parto cesareo e malattie associate alla funzione immunitaria. J Allergy Clin Immunol 2016 Feb; 137(2): 587-590.
Miller J, et al: Esposizione dei fratelli e rischio di artrite idiopatica giovanile. Arthritis Rheumatol 2015 Jul; 67(7): 1951-1958.
Haufe S, et al.: Improvvisa soppressione delle cellule T CD4+CD25- del liquido sinoviale di pazienti con artrite idiopatica giovanile da parte delle cellule Treg CD4+CD25+. Arthritis Rheum 2011 Oct; 63(10): 3153-3162.
Petrelli A, van Wijk F: Cellule T CD8+ nell’artrite autoimmune umana: gli insoliti sospetti. Nat Rev Rheumatol 2016 Jun 3. doi: 10.1038/nrrheum.2016.74 [Epub ahead of print].
Petrelli A, et al: La resistenza auto-sostenuta alla soppressione delle cellule Teff CD8+ nel sito dell’infiammazione autoimmune può essere invertita dal blocco del fattore di necrosi tumorale e dell’interferone-γ. Arthritis Rheumatol 2016 Jan; 68(1): 229-236.
Botta Gordon-Smith S, et al: Correlazione della bassa espressione di CD73 sui linfociti sinoviali con una ridotta generazione di adenosina e una maggiore gravità della malattia nell’artrite idiopatica giovanile. Arthritis Rheumatol 2015 Feb; 67(2): 545-554.
Nielen MM, et al: Gli autoanticorpi specifici precedono i sintomi dell’artrite reumatoide: uno studio di misurazioni seriali nei donatori di sangue. Arthritis Rheum 2004 Feb; 50(2): 380-386.
Hørslev-Petersen K, et al: Esito clinico e radiografico di una strategia “treat-to-target” con metotrexato e glucocorticoidi intra-articolari con o senza induzione di adalimumab: uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, avviato dallo sperimentatore e durato 2 anni (OPERA). Ann Rheum Dis 2015 Oct 21. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208166. [Epub ahead of print].
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Svensson B, et al: Il prednisolone a basso dosaggio in aggiunta al farmaco antireumatico modificante la malattia iniziale nei pazienti con artrite reumatoide attiva precoce riduce la distruzione articolare e aumenta il tasso di remissione: uno studio randomizzato di due anni. Arthritis Rheum 2005 Nov; 52(11): 3360-3370.
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