Il linfoma a cellule del mantello (MZL) è un linfoma non-Hodgkin aggressivo che rappresenta circa il 3-6% di tutti i casi di NHL. Ha una prognosi sfavorevole, soprattutto dopo il fallimento della terapia di prima linea. La lenalidomide è stata approvata come nuova opzione nel novembre 2014 nel contesto refrattario o recidivato. Come si confronta con la migliore terapia alternativa? I risultati dello studio corrispondente sono stati presentati al Congresso ASH di San Francisco. Le domande sono aperte anche nel trattamento iniziale, ed è per questo che si stanno sperimentando approcci senza chemioterapia.
Attualmente, il trattamento iniziale del linfoma a cellule del mantello (MMCL) non è standardizzato. Gli studi precedenti in questo contesto si sono concentrati principalmente sulla chemioterapia, che in genere non è curativa. Sono richieste nuove opzioni terapeutiche con una minore tossicità. Uno studio di fase II presentato al congresso ASH ha quindi testato lenalidomide in combinazione con rituximab come possibile opzione di prima linea. Questa combinazione biologica – ma anche la lenalidomide da sola – si è dimostrata efficace nei casi recidivati di MZL (28% [1] da sola e 57% [2] di tasso di risposta globale combinato). In Svizzera, il principio attivo è quindi approvato in seconda linea dal novembre 2014.
Ora è stato verificato se un approccio senza chemioterapia sia possibile e utile anche nel contesto di prima linea. Lo studio multicentrico di fase II, condotto su 38 pazienti MZL non trattati, aveva come endpoint primario la risposta globale e come endpoint secondari la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. L’età mediana dei partecipanti era di 65 anni ed erano prevalentemente maschi. In tutte la malattia era al terzo o al quarto stadio e nell’89% è stato riscontrato un coinvolgimento del midollo osseo. Il 37% aveva un livello di LDH elevato. Il punteggio di rischio del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) era distribuito in modo uniforme, con il 34% dei pazienti a basso rischio, il 34% a rischio intermedio e il 32% ad alto rischio. L’indice del marcatore di proliferazione Ki67, che ha anche un’alta rilevanza prognostica, era inferiore al 30% nella maggior parte dei casi. Nel complesso, gli autori hanno giudicato la popolazione dello studio tipica sia in termini demografici che di caratteristiche della malattia.
Induzione: in una fase di induzione, la lenalidomide è stata somministrata alla dose di 20 mg/d (le prime tre settimane di un ciclo mensile) per dodici cicli. L’escalation a 25 mg era possibile con la tolleranza. Il rituximab è stato somministrato alla dose standard (375 mg/m2): settimanalmente nel primo ciclo di quattro settimane e poi una volta ogni secondo ciclo per un totale di nove dosi.
Mantenimento: nella fase di mantenimento fino alla progressione, la dose di lenalidomide è stata ridotta a 15 mg dal ciclo 13. Il rituximab ha continuato a essere somministrato una volta ogni due cicli.
Cosa è emerso?
Dopo un follow-up mediano di 26 mesi, il tasso di risposta complessivo di tutti i pazienti valutabili (n=36) è stato dell’88,9%. Il 58,3% ha risposto completamente, il 30,6% parzialmente. La sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata dell’84,6% (95%CI 66,6-93,4%) e la sopravvivenza globale del 92,4% (95%CI 72,3-98,1%). In generale, il trattamento è stato ben tollerato e gli effetti collaterali sono rientrati nelle aspettative (Tab. 1). Le infezioni di grado 1-2 si sono verificate durante entrambe le fasi di trattamento e hanno incluso infezioni del tratto respiratorio superiore (40%), infezioni del tratto urinario (19%) e sinusite (11%). Le polmoniti di grado 3 o superiore sono state riscontrate nell’8%. Nell’8% si sono verificati anche tumori secondari.
Gli autori concludono che la combinazione di lenalidomide e rituximab è attiva e sicura e può quindi essere considerata come terapia iniziale e di mantenimento per la MZL in futuro. L’approccio non citotossico raggiunge alti tassi di risposta per un periodo di tempo significativo come terapia iniziale. La qualità della vita è rimasta stabile o addirittura aumentata durante il trattamento. Sono pertanto giustificate ulteriori ricerche di prima linea con entrambi i farmaci, da soli o in combinazione con altri nuovi agenti.
Studio MCL-002: Lenalidomide in seconda linea
Finora, sebbene la lenalidomide abbia mostrato attività nel contesto refrattario/relazionato in studi di fase II a braccio singolo (ad esempio, MCL-001 [1]) – che hanno portato all’approvazione svizzera nel novembre 2014 – non era ancora stato dimostrato il confronto tra il farmaco e altre opzioni terapeutiche.
MCL-002 è il primo studio di fase II randomizzato e controllato che confronta lenalidomide dosata a 25 mg/d (le prime tre settimane di un ciclo di 28 giorni fino a progressione o intollerabilità) con la migliore alternativa di trattamento. Potrebbe trattarsi di una terapia a singolo agente con citarabina, gemcitabina, fludarabina per ≤6 cicli o rituximab o clorambucil fino alla progressione. Il passaggio a lenalidomide era possibile dopo la progressione della malattia (alla fine si è verificato un passaggio del 46%).
I 254 pazienti avevano un’età media di 68,5 anni, erano prevalentemente uomini e avevano ricevuto due terapie precedenti. Il 91% era in stadio III/IV al momento della diagnosi, il 34% aveva un MIPI ad alto rischio, il 43% aveva un carico tumorale elevato e il 20% aveva una malattia voluminosa. Nel complesso, il gruppo lenalidomide ha avuto una prognosi peggiore. La sopravvivenza mediana libera da progressione (endpoint primario) è stata di 8,7 mesi nel braccio lenalidomide e di 5,2 nell’altro braccio. Ciò corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 39% (HR 0,61, 95%CI 0,44-0,84, p=0,004). Anche il tasso di risposta globale, uno degli endpoint secondari, e il tasso di risposta completa erano più bassi, rispettivamente 40 contro 11% e 11%. 5 contro lo 0% è aumentato in modo significativo. La sopravvivenza globale mediana è stata di 27,8 mesi (lenalidomide) contro 21,2 mesi (migliore alternativa), senza significatività (p=0,52). Nel complesso, i dati di efficacia erano coerenti tra i sottogruppi.
Profilo degli effetti collaterali
Il profilo degli effetti collaterali era come previsto, senza nuovi segnali di sicurezza: neutropenia (lenalidomide 44 vs. migliore alternativa 34%, senza aumento del tasso di infezioni), trombocitopenia (18 vs. 28%), leucopenia (8 vs. 11%), anemia (8 vs. 7%) e neutropenia febbrile (6 vs. 2%) sono stati i più comuni. Le recrudescenze tumorali (10%) sono state riscontrate solo nel gruppo lenalidomide. I tumori secondari sono stati identificati nel 4 vs. 5%.
Gli autori concludono che i miglioramenti con lenalidomide nel braccio di seconda linea sono clinicamente significativi, il che è tanto più sorprendente in quanto i pazienti in questo braccio avevano una prognosi peggiore al basale. Il profilo rischio-beneficio può essere considerato favorevole. Degno di nota è anche il fatto che la durata mediana della risposta è stata finora sorprendentemente consistente in diversi studi nell’ambito della MZL (qui era di 16,1 mesi).
Fonte: 56° Meeting annuale ASH, 6-9 dicembre 2014, San Francisco
Letteratura:
- Goy A, et al: Lenalidomide a singolo agente nei pazienti con linfoma a cellule mantellari che hanno avuto una recidiva o una progressione dopo o sono stati refrattari al bortezomib: studio di fase II MCL-001 (EMERGE). J Clin Oncol 2013 Oct 10; 31(29): 3688-3695.
- Wang M, et al: Lenalidomide in combinazione con rituximab per i pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivato o refrattario: studio clinico di fase 1/2. Lancet Oncol 2012 Jul; 13(7): 716-723.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(2): 22-23
