Un sistema immunitario funzionante è fondamentale. Nelle immunodeficienze congenite e acquisite, una parte del sistema immunitario non funziona o è completamente assente. Le immunodeficienze congenite sono rare. Circa una persona su 1000 in Svizzera è affetta da una forma più lieve di immunodeficienza congenita e circa una su 10.000 da una forma grave. In linea di massima, con le immunodeficienze congenite possono verificarsi tre problemi principali: Difesa compromessa contro le infezioni, disregolazione immunitaria (ad esempio, malattie autoimmuni e sindromi autoinfiammatorie) e aumento del rischio di malignità.
Poiché le immunodeficienze congenite sono rare e possono presentarsi in modi molto diversi, spesso vengono riconosciute solo in una fase avanzata. Nei bambini, la diagnosi è ancora più difficile perché sono fisiologicamente più propensi a contrarre infezioni a causa del loro sistema immunitario immaturo. Un’anamnesi dettagliata, un esame fisico e la successiva esecuzione di una diagnostica di laboratorio mirata sono indispensabili per fare una diagnosi. Se c’è il sospetto di un’alterata difesa contro le infezioni, i seguenti segnali d’allarme dovrebbero farla alzare in piedi e portare la questione a un consulto specialistico per un chiarimento:
- Otto o più infezioni purulente dell’orecchio medio nell’arco di un anno
- Due o più infezioni sinusali gravi nell’arco di un anno
- Due o più polmoniti nell’arco di un anno
- Ascessi profondi ripetuti (raccolte di pus) della pelle e/o di altri organi.
- Due o più infezioni degli organi interni (ad esempio, meningite, avvelenamento del sangue).
- Infezioni ripetute o estese da germi normalmente innocui (ad esempio, micobatteri atipici).
- Infezione fungina delle membrane mucose della bocca o di altre aree della pelle, oltre il primo anno di vita.
- Assunzione di antibiotici per due mesi senza miglioramenti significativi
- Insufficienza nella crescita
- Immunodeficienze congenite in altri membri della famiglia
- Malattie infettive causate da agenti patogeni attenuati nelle vaccinazioni vive (morbillo, varicella, poliomielite, tubercolosi, rotavirus)
- Arrossamento cronico inspiegabile della pelle in tutto il corpo nei neonati, soprattutto sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi (malattia del trapianto contro l’ospite).
Le immunodeficienze congenite possono essere suddivise in otto gruppi principali (vedere i capitoli seguenti). Queste, a loro volta, sono infine suddivise nelle singole malattie da immunodeficienza, che sono in totale oltre 200.
Gruppi principali di immunodeficienze congenite
Sindromi da carenza di anticorpi: le sindromi da carenza di anticorpi, i cosiddetti “deficit prevalentemente anticorpali”, rappresentano il gruppo più numeroso di immunodeficienze congenite sia a livello mondiale che in Svizzera. La maggior parte di questi pazienti soffre di CVID (“immunodeficienza comune variabile”), che si manifesta principalmente all’inizio dell’età scolare o nella giovane età adulta ed è caratterizzata da frequenti infezioni batteriche del tratto respiratorio o gastrointestinale, nonché da un aumento del rischio di autoimmunità e di tumori. Si tratta di un quadro clinico molto eterogeneo, che probabilmente si basa su molte mutazioni genetiche diverse.
Altre sindromi da carenza di anticorpi, invece, si manifestano già nella prima infanzia attraverso infezioni batteriche frequenti o singole e gravi. Riconoscerli precocemente è una sfida particolare per i medici di base e i pediatri. In caso di sospetto, è necessario contattare un centro immunologico locale. Una semplice diagnosi di base con emocromo differenziale e determinazione delle immunoglobuline IgG, -A, -M, nonché degli anticorpi vaccinali contro il tetano, l’Haemophilus influenzae e gli pneumococchi, può essere effettuata in anticipo.
In caso di valori di laboratorio patologici e infezioni ricorrenti, la sostituzione dell’immunoglobulina è terapeuticamente indicata. Può essere effettuata una volta al mese per via endovenosa in una clinica o in uno studio o una volta alla settimana per via sottocutanea come terapia domiciliare e di solito è necessaria per tutta la vita.
Difetti dei fagociti: I difetti dei fagociti, “Difetti congeniti del numero, della funzione o di entrambi i fagociti”, comprendono sia difetti numerici dei neutrofili, come la neutropenia congenita grave, sia difetti funzionali dei neutrofili, come la malattia granulomatosa settica (CGD). Questi difetti sono caratterizzati anche da frequenti infezioni batteriche, ma anche da disturbi della guarigione delle ferite, ascessi e infezioni fungine invasive. La CGD può anche presentarsi con diarrea cronica ricorrente e quindi viene spesso erroneamente interpretata come malattia infiammatoria cronica intestinale, dalla quale è anche istologicamente indistinguibile.
In caso di sospetto, oltre all’emocromo differenziale, è necessario eseguire dei test di funzionalità dei granulociti. Questo è possibile nei centri di immunologia della maggior parte degli ospedali universitari, previa consultazione.
Nella neutropenia congenita grave, deve essere presa in considerazione la terapia sostitutiva con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per ottenere una conta neutrofila sufficiente e prevenire infezioni batteriche gravi e malattie fungine invasive.
Nella CGD, la profilassi antibiotica e antimicotica deve essere iniziata precocemente. In questo caso, l’unica terapia curativa è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Se non è possibile trovare un donatore idoneo, la terapia genica è possibile anche a determinate condizioni in singoli centri (solo a Zurigo in tutta la Svizzera).
Difetti delle cellule T: I difetti delle cellule T appartengono a un altro gruppo principale, che viene diagnosticato principalmente nell’infanzia e nella prima giovinezza. Queste sono chiamate “immunodeficienze combinate”, perché la mancanza di aiuto da parte delle cellule T porta inevitabilmente anche a un difetto nella funzione delle cellule B. Di solito si presentano precocemente con infezioni gravi, spesso invasive, che possono essere causate da virus, funghi, batteri o patogeni atipici come la Pneumocystis. I bambini affetti possono anche presentare diarrea cronica e/o mancata crescita. Se si sospetta un difetto delle cellule T, è necessario effettuare immediatamente un emocromo e se la conta dei linfociti è <2000/ul, è necessario contattare immediatamente un centro di immunologia a causa del sospetto di immunodeficienza combinata grave (“SCID”), per avviare le ulteriori fasi diagnostiche e terapeutiche.
L’unica terapia curativa in questo caso è anche l’HSCT o la terapia genica, senza la quale la maggior parte dei bambini morirebbe di infezioni nel primo anno di vita.
Nei bambini più grandi e negli adulti, anche i difetti congeniti delle cellule T possono essere la causa dei sintomi. Questi sono dovuti a difetti congeniti nella funzione delle cellule T o nello sviluppo delle cellule T. Si basano su difetti genetici che di solito consentono una funzione residua, motivo per cui l’età di manifestazione può essere più alta rispetto alla SCID classica. Ne può derivare una maggiore suscettibilità alle infezioni, ma anche una disregolazione immunitaria come la formazione di granulomi, malattie autoimmuni o un aumento del rischio di malignità.
Difetto del sistema del complemento: le infezioni batteriche gravi, come la meningite e la polmonite, possono essere indice di un difetto del sistema del complemento. In caso di sospetto, è necessario determinare i fattori del complemento e testare le vie alternative e classiche del complemento. Questi test, così come i test di funzionalità dei granulociti, sono disponibili nei centri di immunologia della maggior parte degli ospedali universitari, previa consultazione.
Poiché non esiste una terapia curativa per i difetti del complemento, in questo caso si effettua una profilassi antibiotica permanente o una terapia antibiotica di stand-by, a seconda del decorso clinico. Inoltre, questi pazienti devono essere dotati di una carta d’identità d’emergenza appropriata, proprio come tutti gli altri pazienti affetti da immunodeficienza.
Sindromi autoinfiammatorie: in caso di episodi di febbre ricorrenti, per lo più uniformi (cosiddetti periodici), bisogna sempre considerare le immunodeficienze congenite del gruppo delle sindromi autoinfiammatorie come diagnosi differenziale. La malattia più comune di questo gruppo, la febbre mediterranea familiare, si manifesta tipicamente con febbre periodica accompagnata da sierosite (ad esempio, peritonite, pleurite, artrite).
“Disregolazione immunitaria: linfoproliferazioni, sindrome da emofagocitosi, enteropatie o malattie autoimmuni possono essere indicazioni di immunodeficienze congenite e spesso portano a una diagnosi di disregolazione immunitaria anche nella tarda infanzia o nella giovane età adulta.
A causa della reazione immunitaria eccessiva spesso sottostante, le immunodeficienze di questi due gruppi principali vengono trattate con colchicina, immunosoppressori classici e/o biologici, a seconda del quadro clinico e del decorso.
“Immunodeficienze combinate con caratteristiche associate o sindromiche: Inoltre, esistono alcune malattie sindromiche che sono associate a un’immunodeficienza e che sono riassunte nel gruppo principale “Immunodeficienze combinate con caratteristiche associate o sindromiche”. Queste includono, ad esempio, la sindrome da iper IgE, che può essere erroneamente interpretata come dermatite atopica a causa dell’elevato valore di IgE e dell’anamnesi atopica aggiuntiva spesso esistente. La sindrome da iper-IgE è associata a ascessi cutanei stafilococcici ricorrenti e a polmonite ricorrente.
“Difetti dell’immunità innata”: Ci sono immunodeficienze che colpiscono esclusivamente la difesa immunitaria innata, non specifica, “difetti dell’immunità innata”, e che quindi portano a infezioni gravi e pericolose per la vita nella prima infanzia, oppure sono completamente asintomatiche e quindi rimangono inosservate, poiché nella seconda infanzia molti meccanismi della difesa immunitaria specifica, adattativa, assumono i compiti della difesa non specifica. L’infezione iniziale è solitamente fulminante, ma non si verifica una reinfezione con lo stesso agente patogeno, poiché la formazione di anticorpi protettivi è normale.
Nei bambini affetti da una di queste immunodeficienze, le infezioni spesso procedono senza o con segni molto bassi di infiammazione, come febbre o CRP, per cui la gravità dell’infezione viene spesso sottovalutata. La terapia in questo caso consiste principalmente in una terapia antibiotica precoce e, a seconda del difetto, nella sostituzione delle immunoglobuline. Poiché i test necessari per la diagnosi sono complessi, è necessario contattare un centro di immunologia vicino alla sede.
Indipendentemente dal tipo di immunodeficienza, l’obiettivo dovrebbe essere quello di effettuare una diagnosi il più precoce e precisa possibile, al fine di evitare l’insorgere di danni agli organi attraverso una terapia adeguata e precoce, influenzando così positivamente la qualità di vita e la prognosi di questi pazienti.
I link utili sono:
www.immundefekte.ch
www.kispi.uzh.ch/de/zuweiser/fachbereiche/immunologie
Miriam Hoernes, MD
Prof. Dr. Jana Pachlopnik Schmid, MD
PRATICA GP 2014; 9(9): 46-48
