Quale strategia di statine è migliore?

Titolato individualmente in base al valore target LDL (“Treat to Target”) o dosi uniformemente elevate per tutti i pazienti (“High Intensity”)? Quale delle due strategie sia clinicamente migliore nel caso dell’abbassamento dei lipidi con le statine non è stato chiaro fino ad ora. Entrambi sono stati confrontati direttamente per la prima volta in uno studio randomizzato.

I pazienti con malattia coronarica (CAD) sono considerati ad alto o altissimo rischio di futuri eventi cardiovascolari avversi. Per questa popolazione di pazienti, si raccomanda una riduzione intensiva dei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) attraverso una terapia con inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (statine). Le meta-analisi hanno dimostrato un’associazione tra la riduzione assoluta dei livelli di LDL-C con le statine e una riduzione proporzionale degli eventi vascolari maggiori [2–5]. Alcune linee guida raccomandano un trattamento iniziale con statine ad alto dosaggio (approccio “ad alta intensità”) per il trattamento dei livelli di LDL-C, al fine di ottenere una riduzione dei livelli di LDL-C di almeno il 50% [2–6]. La dose elevata o l’intensità massima tollerata possono essere mantenute senza fissare un obiettivo [2–6]. L’uso di statine ad alta intensità può essere semplice perché riduce la necessità di regolare l’intensità della statina in base alla progressione dei livelli di LDL-C, ma solleva preoccupazioni sulla variabilità individuale della risposta al farmaco e sugli effetti avversi dell’uso a lungo termine di statine ad alta intensità [7]. Un approccio alternativo consiste nell’iniziare con statine di intensità moderata e titolare fino a raggiungere un obiettivo specifico di LDL-C. Questa strategia “treat-to-target” consente un approccio personalizzato e può facilitare la comunicazione tra paziente e medico [3,8–10].

Gli sperimentatori sudcoreani hanno confrontato direttamente entrambe le strategie per la prima volta nello studio randomizzato LODESTAR. L’ipotesi iniziale era che l’approccio “treat-to-target”, con un livello target di LDL-C tra 50 e 70 mg/dL, sarebbe stato “non-inferiore” alla terapia statinica “ad alta intensità” con 20 mg di rosuvastatina o 40 mg di atorvastatina, in termini clinici nei pazienti con CHD [1].

Valore LDL da 50 a 70 mg/dl come valore obiettivo

Un totale di 4400 pazienti (età media 65 anni; 28% donne) con malattia coronarica documentata sono stati arruolati e assegnati a due gruppi. Nel gruppo “treat-to-target”, il livello target di LDL-C era il livello più basso di LDL-C raccomandato per la popolazione nelle linee guida più recenti al momento della progettazione dello studio (agosto 2015) [8,9,11], che era inferiore a 70 mg/dL. L’intensità della statina è stata titolata come segue: La terapia con statine di media intensità è stata iniziata nei pazienti che non assumevano statine. Per coloro che già assumevano una statina, l’intensità equivalente è stata mantenuta se l’LDL-C era inferiore a 70 mg/dL al momento della randomizzazione. L’intensità è stata aumentata quando il livello di LDL-C era pari o superiore a 70 mg/dL. Durante il follow-up, nel gruppo “treat-to-target”, l’intensità è aumentata nei pazienti con un LDL-C di 70 mg/dL o più, è stata mantenuta nei pazienti con un LDL-C di 50 mg/dL o più fino a meno di 70 mg/dL, ed è diminuita nei pazienti con un LDL-C inferiore a 50 mg/dL. Nel gruppo “ad alta intensità”, è stato raccomandato il mantenimento della terapia statinica ad alta intensità senza aggiustamenti, indipendentemente dai livelli di LDL-C durante il periodo di studio.

Endpoint primari e secondari dello studio LODESTAR

L’endpoint primario era rappresentato dagli eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari gravi, definiti come una combinazione di morte per tutte le cause, infarto miocardico (MI), ictus e rivascolarizzazione coronarica a tre anni. La morte è stata classificata come morte cardiovascolare e morte non cardiovascolare. La morte cardiovascolare è stata definita come morte dovuta a infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, insufficienza cardiaca, ictus, chirurgia cardiovascolare, emorragia cardiovascolare e qualsiasi morte in cui non è stato possibile escludere una causa cardiovascolare, come deciso dal Comitato Endpoints Clinici [12]. L’infarto miocardico è stato definito in base ai sintomi clinici, alle alterazioni elettrocardiografiche o ai risultati anomali degli studi di imaging associati a un aumento della frazione di banda miocardica della creatinchinasi al di sopra del limite superiore di normalità o a un aumento del livello di troponina T o troponina I al di sopra del 99° percentile del limite superiore di normalità [13]. L’ictus è stato definito come un evento cerebrovascolare acuto che ha provocato un deficit neurologico di oltre 24 ore o la presenza di un infarto acuto sugli studi di imaging [14]. Ogni rivascolarizzazione coronarica comprendeva un intervento coronarico percutaneo o un intervento di bypass coronarico. La rivascolarizzazione clinicamente indicata è stata definita come stenosi angiografica invasiva del diametro percentuale del 50% o più con sintomi o segni ischemici o stenosi del diametro percentuale del 70% o più anche in assenza di sintomi o segni [12]. Le rivascolarizzazioni coronariche a tappe pianificate al momento della randomizzazione non sono state considerate come eventi avversi.

Gli endpoint secondari erano la comparsa di (1) diabete di nuova insorgenza, (2) ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, (3) trombosi venosa profonda o tromboembolia polmonare, (4) rivascolarizzazione endovascolare per arteriopatia periferica, (5) intervento o chirurgia aortica, (6) malattia renale allo stadio finale, (7) interruzione dei farmaci in studio per intolleranza, (8) intervento di cataratta e (9) compilazione di anomalie di laboratorio.

Terapia ipoglicemizzante durante il periodo di studio

Al momento della randomizzazione, il 74% dei partecipanti aveva avuto la diagnosi iniziale o la rivascolarizzazione coronarica più di un anno prima. Prima della randomizzazione, il 25% e il 57% assumeva una statina ad alto e medio dosaggio, rispettivamente. Dei 4400 partecipanti, 4341 partecipanti (98,7%) hanno completato il follow-up clinico di 3 anni. Il numero totale di anni di follow-up è stato di 6449 nel gruppo di trattamento a bersaglio e di 6461 nel gruppo ad alta intensità. Durante il periodo di studio, nel gruppo “treat-to-target”, l’intensità della statina è stata aumentata in 378 partecipanti (17%), diminuita in 208 pazienti (9%) e mantenuta invariata in 1614 partecipanti (73%). Nel gruppo target, il 53% assumeva la statina ad alto dosaggio dopo un anno, il 55% dopo due anni e il 56% dopo tre anni; i tassi corrispondenti nel gruppo della statina ad alto dosaggio erano rispettivamente del 93%, 91% e 89%. (Fig. 1A). Durante il periodo di studio, il 43% del gruppo target ha ricevuto una statina a moderata intensità e il 54% una statina ad alta intensità. L’ezetimibe è stato utilizzato più frequentemente nel gruppo “treat-to-target” rispetto al gruppo ad alta intensità a partire dal sesto mese, soprattutto come terapia combinata con una statina ad alta intensità (Fig. 1B) . Altri farmaci cardiovascolari non differivano statisticamente tra i gruppi durante il periodo di studio.

Al punto temporale di sei settimane, i livelli medi (SD) di LDL-C erano significativamente più alti nel gruppo di trattamento a target rispetto al gruppo di terapia statinica ad alta intensità (69,6 mg/dL vs. 66,8 mg/dL; differenza, 2,8 mg/dL [95% CI, da 1,3 a 4,3]; p<0,001). Dopo sei settimane, i livelli di LDL-C non differivano più tra i gruppi. Durante il periodo di studio, il livello medio (SD) di LDL-C è stato di 69,1 mg/dL nel gruppo di trattamento a target e di 68,4 mg/dL nel gruppo ad alta intensità, una differenza non significativa (p=0,21). La percentuale di partecipanti con livelli di LDL-C inferiori a 70 mg/dL, il gruppo target, era del 55,7% dopo sei settimane, 59,2% dopo tre mesi, 57,7% dopo sei mesi, 55,7% dopo un anno, 60,8% dopo due anni e 58,2% dopo tre anni. Questa percentuale era significativamente più bassa nel gruppo target rispetto al gruppo ad “alta intensità” dopo sei settimane e tre mesi.

Tassi di evento dell’8,1% contro l’8,7% dopo tre anni.

L’endpoint primario si è verificato in 177 partecipanti (8,1%) nel gruppo trattato a bersaglio e in 190 partecipanti (8,7%) nel gruppo ad alta intensità (differenza assoluta -0,6 punti percentuali; p<0,001 per la non inferiorità). I decessi di tutti i tipi si sono verificati in 54 partecipanti (2,5%) nel gruppo trattato a bersaglio e in 54 (2,5%) nel gruppo ad alta intensità (differenza assoluta <0,1%; p=0,99). Gli attacchi cardiaci sono stati osservati in 34 partecipanti (1,6%) e 26 partecipanti (1,2%), rispettivamente (differenza assoluta 0,4%; p=0,23). Anche l’incidenza di ictus non era statisticamente diversa tra i gruppi (0,8% contro 1,3%; differenza assoluta -0,5%; p=0,13). Questo risultato è stato coerente anche nella popolazione per-protocollo. L’endpoint primario si è verificato nell’8,3% del gruppo trattato a bersaglio e nell’8,5% del gruppo ad alta intensità (differenza assoluta -0,2%; p<0,001 per la non inferiorità).

Nessuno degli endpoint secondari predefiniti differiva statisticamente tra i gruppi. Tuttavia, come endpoint secondario post-hoc, un punteggio composito di diabete di nuova insorgenza, elevazione dell’aminotransferasi o della creatinchinasi o malattia renale in fase terminale era significativamente più basso nel gruppo di trattamento a target rispetto al gruppo ad alta intensità (6,1% vs. 8,2%; differenza assoluta -2,1%; p = 0,009). Questi risultati erano coerenti anche con quelli della popolazione per-protocollo. L’effetto della strategia treat-to-target rispetto a quella ad alta intensità è stato coerente per l’endpoint primario in tutti i sottogruppi.

Confermata la non inferiorità della strategia “treat-to-target”.

Lo studio LODESTAR ha dimostrato che una strategia “treat-to-target”, che prevede un trattamento di riduzione dei lipidi con una maggiore considerazione della risposta individuale alla terapia con statine, era “non inferiore” a una strategia “ad alta intensità”. Dati i livelli di LDL-C quasi uguali in entrambi i gruppi, questo non sorprende. Va notato che questo confronto di strategie riguardava praticamente solo il trattamento con le statine. Le combinazioni con non statine, come l’ezetimibe, per una riduzione ancora maggiore dell’LDL-C, non hanno quasi mai avuto un ruolo nello studio. Questo potrebbe spiegare perché il range target di LDL non è stato raggiunto in molti pazienti del gruppo con la strategia del valore target. Nella terapia con statine, le condizioni per un’implementazione più coerente di una strategia “treat-to-target” sono ora migliorate in modo significativo con la disponibilità di nuovi agenti che abbassano i lipidi in combinazione con le statine.

Letteratura:

1. Hong SJ, et al: Trattamento a target o statina ad alta intensità nei pazienti con malattia coronarica. Uno studio clinico randomizzato. JAMA 2023; doi: 10.1001/jama.2023.2487.
2. Grundy SM, et al: Linea guida 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA sulla gestione del colesterolo nel sangue: un rapporto della task force dell’American College of Cardiology/American Heart Association sulle linee guida di pratica clinica. Circolazione 2019; 139(25): e1082-e1143.
3. Mach F, et al: Gruppo di documenti scientifici ESC. Linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie: modifica dei lipidi per ridurre il rischio cardiovascolare. Eur Heart J 2020; 41(1): 111-188; doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
4. Silverman MG, et al: Associazione tra abbassamento dell’LDL-C e riduzione del rischio cardiovascolare tra diversi interventi terapeutici: una revisione sistematica e una meta-analisi. JAMA 2016; 316(12): 1289-1297; doi: 10.1001/jama.2016.13985.
5. Baigent C, et al.: Collaborazione Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT). Efficacia e sicurezza della riduzione più intensiva del colesterolo LDL: una meta-analisi dei dati di 170.000 partecipanti a 26 studi randomizzati. Lancet 2010; 376(9753): 1670-1681; doi: 10.1016/S0140-6736 (10)61350-5
6. Stone NJ, et al: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Linea guida ACC/AHA 2013 sul trattamento del colesterolo nel sangue per ridurre il rischio cardiovascolare aterosclerotico negli adulti: un rapporto della Task Force on Practice Guidelines dell’American College of Cardiology/American Heart Association. Circulation 2014; 129(25) (suppl 2): S1-S45; doi: 10.1161/01.cir.0000437738. 63853.7a.
7. Smith SC Jr, Grundy SM: La linea guida 2013ACC/AHA raccomanda strategie a dose fissa invece di obiettivi mirati per ridurre il colesterolo nel sangue. J Am Coll Cardiol 2014; 64(6): 601-612;doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1159.
8. Jacobson TA, et al: Raccomandazioni della National Lipid Association per la gestione centrata sul paziente della dislipidemia: parte 1: rapporto completo. J Clin Lipidol. 2015;9(2): 129-169; doi: 10.1016/j.jacl.2015.02.003.
9. Gruppo di esperti sulla dislipidemia della Società Internazionale dell’Aterosclerosi Membri del gruppo: Un documento di posizione della Società Internazionale dell’Aterosclerosi: raccomandazioni globali per la gestione della dislipidemia: rapporto completo. J Clin Lipidol 2014;8(1): 29-60; doi: 10.1016/j.jacl.2013.12.005.
10. Anderson TJ, et al: Linee guida 2016 della Società cardiovascolare canadese per la gestione della dislipidemia per la prevenzione delle malattie cardiovascolari nell’adulto. Can J Cardiol 2016; 32(11): 1263-1282; doi: 10.1016/j.cjca.2016.07.510.
11. Reiner Z, et al.: Associazione europea per la prevenzione e la riabilitazione cardiovascolare; Comitato ESC per le linee guida pratiche (CPG) 2008-2010 e 2010-2012. Linee guida ESC/EAS per la gestione delle dislipidemie: la task force per la gestione delle dislipidemie della Società Europea di Cardiologia (ESC) e della Società Europea di Aterosclerosi (EAS). Eur Heart J 2011;32 (14): 1769-1818; doi: 10.1093/eurheartj/ehr158.
12. Hicks KA, et al: American College of Cardiology; American Heart Association. 2014 ACC/AHA Elementi chiave dei dati e definizioni per gli eventi endpoint cardiovascolari negli studi clinici: un rapporto della task force dell’American College of Cardiology/American Heart Association sugli standard dei dati clinici (comitato di scrittura per sviluppare gli standard dei dati endpoint cardiovascolari). Circulation 2015; 132(4): 302-361; doi: 10.1161/CIR.0000000000000156.
13. Thygesen K, et al.: Task Force congiunta ESC/ACCF/AHA/WHF per la definizione universale di infarto miocardico. Terza definizione universale di infarto miocardico. Circulation 2012; 126(16): 2020-2035; doi: 10.1161/CIR. 0b013e31826e1058.
14. Sacco RL, et al.: Consiglio Ictus dell’American Heart Association, Consiglio di Chirurgia e Anestesia Cardiovascolare; Consiglio di Radiologia e Intervento Cardiovascolare; Consiglio di Infermieristica Cardiovascolare e Ictus; Consiglio di Epidemiologia e Prevenzione; Consiglio di Malattie Vascolari Periferiche; Consiglio di Nutrizione, Attività Fisica e Metabolismo. Una definizione aggiornata di ictus per il 21^secolo: una dichiarazione per gli operatori sanitari dell’American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44(7): 2064-2089; doi: 10.1161/STR.0b013e318296aeca.

CARDIOVASC 2023; 22(3): 28-30