La gestione delle allergie nell’era della medicina di precisione

Nel contesto della diagnostica molecolare delle allergie, vengono determinati gli anticorpi IgE contro i singoli componenti degli allergeni. Questo offre un valore aggiunto soprattutto per i pazienti che soffrono di sensazioni multiple. L’immunoterapia allergene-specifica è disponibile in questo Paese per le allergie da inalazione e da veleno di insetti. Nella pratica quotidiana, le allergie alimentari vengono ancora trattate con diete di eliminazione mirate. Nella rara “Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici”, sono riportati casi di interleuchina(IL)-5 e IL-5R come nuovi bersagli terapeutici.

Le allergie IgE-mediate più comuni di tipo immediato comprendono la rinocongiuntivite allergica con/senza asma, le allergie ai veleni degli insetti e le allergie alimentari. Questi modelli di reazione, noti anche come allergie di tipo 1, si basano su complesse interazioni gene-ambiente e sull’ipersensibilità immunologicamente mediata [1]. Dopo una sensibilizzazione iniziale contro proteine (glico)definite, l’allergene invaso innesca la produzione di IgE specifiche come parte di una risposta immunitaria T-helper di tipo 2 (Th2). Non solo la reazione allergica eccessiva, ma anche l’immunoterapia allergene-specifica (AIT) si basa sull’interazione di varie cellule e mediatori. L’AIT mira a modificare il sistema immunitario per alleviare i sintomi dell’allergia a lungo termine, ha spiegato il Prof. Dr. med. Peter Schmid-Grendelmeier, esperto di allergie e medico senior presso l’Ospedale Universitario di Zurigo [2]. In Svizzera sono attualmente disponibili diversi estratti di allergeni per la rinocongiuntivite allergica, l’asma allergica e le reazioni anafilattiche al veleno di insetti. Vengono somministrati per via sottocutanea (SCIT) o sublinguale (SLIT), di solito nell’arco di 3 anni. Le AIT per il trattamento delle allergie alimentari non sono ancora state approvate in questo Paese. Negli Stati Uniti e nell’Unione Europea, un preparato orale per la terapia delle reazioni anafilattiche alle arachidi è in commercio da diversi anni. Gli alimenti sono fonti di allergeni complessi e contengono varie proteine (glico-/lipo-) che agiscono come allergeni [20]. Per quanto riguarda la moderna diagnostica degli allergeni, gli aspetti più importanti dal punto di vista clinico sono riassunti nella Guida agli utenti di allergologia molecolare EEACI 2.0 [2,17]. La diagnostica molecolare delle allergie è un passo importante verso un trattamento personalizzato.

Nei casi complicati, la multiplazione può essere utile

La determinazione multipla delle IgE offre uno screening completo degli allergeni con l’analisi simultanea di numerosi allergeni. Il test ImmunoCAP™ ISAC è un esempio di test multiplet per le IgE specifiche contro diversi componenti allergenici [3]. Inoltre, oggi esistono anche procedure rapide come l’ImmunoCAP Rapid, ha riferito il relatore [2]. Si tratta di un test point-of-care per confermare o escludere le allergie; il test fornisce una risposta entro 20 minuti [4]. Un altro metodo multiplex è il test Allergy Explorer ^Alex2. Questo può misurare contemporaneamente le IgE totali e rilevare gli anticorpi IgE specifici contro 282 allergeni attaccati a un microchip [5].

Le proteine degli insetti come fonte di allergeni?

In Svizzera, i vermi da pasto, i grilli e le cavallette sono ammessi al consumo dal 2017. La gamma di prodotti si estende dagli hamburger agli snack di vario tipo. Tuttavia, gli insetti o la polvere di insetti devono essere chiaramente dichiarati come tali nell’elenco degli ingredienti [6]. Gli insetti che vengono consumati come cibo contengono proteine simili a quelle dei molluschi o dei crostacei; pertanto, possono verificarsi reazioni allergiche quando vengono mangiati, ha spiegato il Prof. Schmid-Grendelmeier. Le proteine dei vermi da pasto, ad esempio, sembrano avere una struttura simile a quelle di granchi, gamberi o gamberetti [7]. Anche in questo caso, la reattività incrociata può verificarsi con proteine strutturalmente simili o biologicamente correlate. Attualmente non è noto quanto spesso gli insetti scatenino reazioni allergiche.

Nuove scoperte sull’allergia al pesce

I frutti di mare sono uno dei fattori scatenanti più comuni delle allergie alimentari [8]. Sebbene la reattività incrociata tra pesce e frutti di mare non sia molto comune a causa dei diversi allergeni principali, la letteratura suggerisce che il 6-21% dei pazienti è allergico sia al pesce che ai molluschi [9]. Secondo il Sottocomitato OMS/IUIS per la nomenclatura degli allergeni, attualmente esistono 12 tipi di allergeni del pesce (Tab. 1) . In questo contesto, il relatore ha fatto riferimento a una pubblicazione di Kalic et al. hin. Questo dimostra che ogni specie di pesce può contenere diverse isoforme di un allergene, che variano nel potenziale allergenico [10]. Ci sono differenze anche a seconda di come viene preparato il pesce o se viene consumato crudo o cotto. Evitare tutte le specie di pesce non è sempre necessario, poiché alcuni pazienti possono essere sensibilizzati solo a determinate specie e allergeni [10,11].

Al giorno d’oggi, quando si sospetta un’allergia al pesce, nella pratica clinica si utilizzano i prick test cutanei, la determinazione delle IgE e i test di provocazione alimentare (OFC, Open Food Challenge). L’esecuzione di un OFC non è utile solo a fini diagnostici, ma anche per evitare inutili restrizioni dietetiche [10,11]. È stato suggerito di dividere i pazienti con allergia al pesce in tre cluster e di eseguire un OFC per una o più specie di pesce a seconda del cluster. In alcuni casi, questo approccio può identificare determinate specie di pesce che sono tollerate dai pazienti con sensibilizzazione singola o multipla. I tre cluster sono: (a) pazienti polisensibilizzati che mostrano reazioni allergiche basate su reazioni incrociate di β-parvalbumina, enolasi o aldolasi a tutti i tipi di pesce; (b) pazienti con sensibilizzazione singola che hanno una reazione allergica selettiva a una singola specie di pesce basata su un epitopo specifico della β-parvalbumina; e (c) pazienti oligosensibilizzati che reagiscono a diverse specie di pesce specifiche sulla base di enolasi e aldolasi, ma senza IgE alla β-parvalbumina [19].

Dieta di eliminazione per l’EoE: nuovo studio

Uno studio randomizzato, multicentrico, pubblicato quest’anno sulla rivista The Lancet Gastroenterology & Hepatology , ha rilevato che evitare il latte animale da solo era una misura efficace quanto evitare il latte animale più altri cinque alimenti comuni negli adulti con esofagite eosinofila (EoE). Finora, la cosiddetta “Dieta dei sei alimenti” è considerata una pietra miliare del trattamento dell’EoE. Secondo questo, oltre ai latticini e alle uova, le persone colpite dovrebbero evitare anche il grano, la soia, le noci, il pesce e i crostacei [18]. Tuttavia, questa raccomandazione dietetica viene messa in prospettiva dai dati del nuovo studio. Lo studio statunitense, finanziato dal National Institutes of Health, ha coinvolto 129 adulti di età compresa tra i 18 e i 60 anni con una diagnosi confermata di EoE, sintomi attivi di EoE e un numero elevato di eosinofili nel tessuto esofageo. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla 1FED (in cui i soggetti si astenevano solo dal latte animale) o alla 6FED. I pazienti hanno aderito alla dieta assegnata per sei settimane e poi sono stati sottoposti a un esame endoscopico dell’esofago superiore e a una biopsia del tessuto esofageo. È stato rilevato che dopo sei settimane di dieta, il 40% dei 62 pazienti del gruppo 6FED ha mostrato una remissione istologica rispetto al 34% dei 67 pazienti del gruppo 1FED. Questa differenza di 6 punti percentuali non è risultata significativa (95% CI; -11 a 23; p=0,58). Anche altri endpoint, come la riduzione dei sintomi dell’EoE e l’impatto dell’intervento dietetico sulla qualità della vita, erano simili in entrambi i gruppi.

DRESS: IL-5 e IL-5R come struttura bersaglio

Le reazioni sistemiche gravi di ipersensibilità ai farmaci, come la Reazione da farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), sono rare ma potenzialmente pericolose per la vita. La DRESS è una malattia associata all’eosinofilia e viene classificata come reazione allergica di tipo 2. I sintomi di solito si manifestano con un ritardo di alcune settimane dopo l’inizio della terapia con un determinato farmaco. Le manifestazioni tipiche della sindrome DRESS sono rash cutaneo, febbre alta, linfoadenopatia ed eosinofilia nel sangue. Altre caratteristiche possibili sono la linfocitosi atipica e i segni di malattia legati al coinvolgimento del rispettivo organo terminale.

Nei pazienti DRESS, gli steroidi sistemici come il prednisolone sono spesso utilizzati in aggiunta alle misure di supporto [12]. Inoltre, si stanno studiando nuove opzioni terapeutiche. L’interleuchina(IL)-5 svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia dell’eosinofilia e pertanto è stata proposta come bersaglio terapeutico nelle malattie eosinofile rare [13]. L’idea di base è che inibendo l’IL-5 o il suo recettore con anticorpi appropriati (Ak), si può ridurre l’eosinofilia del sangue [14]. La Tabella 2 riassume due casi di pazienti DRESS trattati con successo rispettivamente con mepolizumab (anti-IL-5-Ak) e benralizumab (anti-IL5R-Ak). I pazienti DRESS selezionati per la terapia con anti-IL-5/IL-5R-Ak nella maggior parte dei casi non hanno risposto agli steroidi sistemici [15]. Kridin et al. ha riferito di quattro pazienti DRESS in uno studio di coorte multicentrico europeo che hanno ricevuto una terapia con anti-IL-5/IL-5R-Ak e Gschwend et al. ha riassunto 14 casi di pazienti con DRESS trattati con biologici di queste classi di sostanze [15,16].

Congresso: Congresso annuale della SGAI

Letteratura:

1. Mahler V, Kleine-Tebbe J, Vieths S: Immuntherapien von Allergien: Aktueller Stand [Immunotherapy of allergies: current status]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2020; 63(11): 1341–1356.
2. «Novel concepts in Allergy», Prof. Dr. med. Peter Schmid-Grendelmeier, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.
3. ImmunoCAP ISAC Test, Thermo Fisher Scientific, www.thermofisher.com, (letzter Abruf 05.10.2023.
4. ImmunoCAP Rapid, Thermo Fisher Scientific, www.thermofisher.com, (letzter Abruf 05.10.2023)
5. Synlab: Ärztebroschüre Immunologie, www.synlab.ch (letzter Abruf 05.10.2023)
6. «Insekten im Essen – die Regeln dazu», www.konsumentenschutz.ch, (letzter Abruf 05.10.2023).
7. Broekman H, et al.: Majority of shrimp-allergic patients are allergic to mealworm. JACI 2016; 137(4): 1261–1263.
8. Swoboda I, Kühn A: Das Fischhauptallergen Parvalbumin – vom diagnostischen Marker zur allergenspezifischen Immuntherapie. In: Kühn A, Hilger C (Eds.): Tierallergien. München: Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle; 2017: 107–124.
9. Cox AL, Eigenmann PA, Sicherer SH: Clinical relevance of cross-reactivity in food allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9: 82–99.
10. Kalic T, et al.: Fish Allergy Around the World-Precise Diagnosis to Facilitate Patient Management. Front Allergy 2021; 2: 732178.
11. Mourad AA, Bahna SL: Fish-allergic patients may be able to eat fish. Expert Rev Clin Immunol 2015; 11: 419–430.
12. Funck-Brentano E, et al.: Therapeutic management of DRESS: a retrospective study of 38 cases. J Am Acad Dermatol 2015; 72(2): 246–252.
13. Shamriz O, et al.: The efficacy of off-label IL-5-mo­du­lating treatment in rare eosinophil-mediated diseases. Allergol Int 2021; 70(2): 266–268.
14. Rubin L, et al.: Novel targeted inhibition of the IL-5 axis for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Front Immunol 2023; 14: 1134178.
15. Kridin K, et al.: Management and treatment outcome of DRESS patients in Europe: an international multicentre retrospective study of 141 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023 37(4): 753–762.
16. Gschwend A, et al.: Treatment with IL5-/IL-5 receptor antagonists in drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Albergo J Int 2022: 1–8.
17. Dramburg S, et al.: EAACI Molecular Allergology User‘s Guide 2.0. Pediatr Allergy Immunol 2023; 34 Suppl 28: e13854.
18. Hirano I, Furuta GT: Approaches and Challenges to Management of Pediatric and Adult Patients With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology 2020; 158(4): 840–851.
19. Dijkema D, et al.: Fish allergy: fishing for novel diagnos­tic and therapeutic options. Clin Rev Allergy Immunol 2020, 10.1007/s12016-020-08806-5.
20. Worm M, et al.: Update of the S2k guideline on the management of IgE-mediated food allergies. Allergol Select 2021; 5: 195–243.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(10): 49–51