Con JAKi e diagnosi precoce per il progresso della terapia

Il trattamento della spondilite anchilosante (AS) mira principalmente all’utilizzo di farmaci antinfiammatori per alleviare il dolore e prevenire lo sviluppo dell’anchilosi [1]. In questa intervista, il Prof. Dr. Denis Poddubnyy della Charité di Berlino offre una panoramica sulle sfide e sui progressi nella gestione della terapia dell’AS.

La SA è una malattia infiammatoria cronica che si manifesta principalmente nelle articolazioni sacroiliache (SIJ) e nella colonna vertebrale [2]. Le persone colpite soffrono di dolore infiammatorio alla schiena e possono subire limitazioni della mobilità con il progredire della malattia [2]. Con gli inibitori del TNF (TNFi), gli inibitori dell’interleuchina-17 (IL-17i) e gli inibitori della Janus chinasi (JAKi), esistono già farmaci efficaci che possono contrastare l’infiammazione e la progressione dei cambiamenti strutturali [3, 4]. Il Prof. Poddubnyy spiega come l’introduzione degli inibitori della Janus chinasi (JAKi) e la diagnosi precoce della SA possano migliorare ulteriormente l’esito del trattamento dei pazienti.

Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Primario di Reumatologia, Charité Universitätsmedizin Berlin, Germania

DIAGNOSI

Quali sono oggi le maggiori sfide nella diagnosi di AS?

Nonostante i costanti miglioramenti, c’è ancora un lungo ritardo nella diagnosi. Circa 20 anni fa, il ritardo medio nella diagnosi in Europa era ancora di circa 10 anni, mentre oggi è di circa 5-6 anni. Tuttavia, è ancora molto lungo. Nella maggior parte dei casi, la diagnosi tardiva è dovuta al fatto che le persone con AS vengono indirizzate ai reumatologi troppo tardi. Il punto di contatto principale per i pazienti con mal di schiena è spesso il medico di famiglia o il chirurgo ortopedico. Devono ricordare che anche l’infiammazione può essere alla base del dolore. Soprattutto quando il mal di schiena cronico si manifesta in persone giovani di età inferiore ai 40 anni e presenta caratteristiche infiammatorie, dovrebbe essere chiarito da un reumatologo. Le caratteristiche infiammatorie includono, ad esempio, il dolore alla schiena che peggiora a riposo, si verifica di notte ed è accompagnato da rigidità mattutina alla schiena.

Inoltre, non esistono parametri diagnostici assolutamente affidabili. Il mal di schiena infiammatorio può verificarsi anche nei pazienti con malattie degenerative. Inoltre, alcuni cambiamenti nell’immagine radiografica o nella risonanza magnetica possono essere aspecifici. Questo vale in particolare per l’edema del midollo osseo nell’articolazione sacroiliaca, un sintomo fondamentale della sacroileite attiva. L’edema del midollo osseo può anche verificarsi come reazione al sovraccarico meccanico, come ad esempio nelle donne dopo il parto. Per distinguere l’edema indotto meccanicamente dal tipico edema infiammatorio del midollo osseo, è importante la localizzazione nell’articolazione. Una localizzazione centrale nell’articolazione è piuttosto aspecifica, mentre i cambiamenti strutturali come le erosioni sono tipici della SA. C’è un bisogno insoddisfatto nella formazione dei reumatologi e degli ortopedici di distinguere tra problemi meccanici e infiammatori nella diagnostica per immagini – questo migliorerebbe significativamente la diagnostica.

Perché è importante fare una diagnosi precoce e accurata di AS?

Una breve durata dei sintomi all’inizio della terapia è associata a una buona risposta alla terapia. In primo luogo, impedisce la centralizzazione del dolore. Di conseguenza, i pazienti possono ottenere ottimi risultati terapeutici inibendo l’infiammazione, e possibilmente liberarsi completamente dai sintomi e dall’infiammazione. In secondo luogo, si evita la progressione strutturale. Quanto prima si inizia a controllare l’attività infiammatoria, tanto maggiore è la probabilità di evitare un’anchilosi pronunciata e quindi un danno strutturale irreversibile e limitazioni funzionali. Pertanto, prima si cura, meglio è, perché la diagnosi precoce va di pari passo con il trattamento precoce.

Nella pratica clinica quotidiana, distingue tra pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA) radiografica, cioè AS, e non radiografica?

Questa distinzione non è rilevante per la pratica clinica quotidiana. Faccio la diagnosi “axSpA” e annoto anche “spondilite anchilosante” e “AS”, in modo che tutti possano capire. Il concetto di axSpA non radiografica è importante quando i pazienti non presentano cambiamenti strutturali pronunciati. In questo caso, bisogna fare molta attenzione, poiché in assenza di cambiamenti strutturali, la specificità dei cambiamenti infiammatori attivi da edema midollare diminuisce. L’edema del midollo osseo in assenza di alterazioni strutturali è quasi sempre meno specifico dell’edema del midollo osseo sullo sfondo di alterazioni strutturali. I cambiamenti strutturali che l’axSpA provoca tendono a comparire presto nel corso della malattia. La diagnostica per immagini trasversale, come la risonanza magnetica o la tomografia computerizzata, è in grado di rilevarle molto bene, ed è per questo che la diagnostica per immagini svolge un ruolo molto importante nella diagnosi e nell’interpretazione delle alterazioni infiammatorie attive.

GESTIONE E MONITORAGGIO

Come coinvolge i suoi pazienti nelle decisioni terapeutiche e nella definizione degli obiettivi del trattamento?

È molto importante che i pazienti capiscano quale malattia hanno e cosa vogliamo ottenere. Bisogna spiegare loro che la SA è una malattia infiammatoria cronica e che le nostre misure mirano a tenere sotto controllo l’infiammazione e a mantenere la funzione fisica. Per raggiungere questo obiettivo, sia i medici che i pazienti devono essere attivi. I medici forniscono farmaci e consigli, mentre i pazienti devono contribuire, ad esempio, facendo regolarmente esercizi di fisioterapia, rimanendo attivi e non fumando. Si tratta di fattori importanti che possono contribuire al successo della terapia e al mantenimento a lungo termine delle prestazioni e della funzionalità.

Secondo lei, quali sono le raccomandazioni più importanti e le sfide specifiche nel monitoraggio dei pazienti con AS?

Il monitoraggio dipende essenzialmente da quanto è attiva la malattia. Il benessere dei pazienti è importante nella pratica clinica quotidiana. Per standardizzare questo aspetto, vengono utilizzati alcuni punteggi che svolgono un ruolo sia negli studi clinici che nella pratica clinica quotidiana. Per molto tempo è stato utilizzato il BASDAI*, ma oggi si raccomanda l’ASDAS*. Oltre al BASDAI, l’ASDAS comprende anche una valutazione globale dell’attività della malattia da parte del paziente. Eseguo anche il BASFI* con i miei pazienti circa due volte all’anno per verificare le restrizioni funzionali e per vedere se le restrizioni di movimento stanno peggiorando. Tuttavia, il controllo della progressione strutturale non è prescritto con fermezza. Questo perché non ci sono conseguenze pratiche. Se vedo che un paziente ha sviluppato due nuovi sindesmofiti negli ultimi anni, il mio approccio terapeutico non cambierà. Per evitare sindesmofiti e anchilosi future, l’attività della malattia deve essere tenuta sotto controllo. Questo corrisponde a un BASDAI <4 o ASDAS <2,1, nel caso migliore <1,3.

Qual è l’obiettivo del suo trattamento? E ci sono endpoint specifici che sono particolarmente rilevanti dal punto di vista clinico per raggiungere il suo obiettivo?

Con la SA, il nostro obiettivo è chiaramente quello di ottenere la remissione. La remissione è definita come assenza di sintomi e di infiammazione (valore ASDAS <1,3), che oggi è un obiettivo perfettamente raggiungibile. Se non è possibile raggiungere la remissione per vari motivi, l’obiettivo è ridurre al minimo l’attività della malattia. Un ASDAS <2,1 sarebbe comunque accettabile. Se il valore è superiore a questo, dovrebbe sempre verificare perché non sta raggiungendo l’obiettivo terapeutico. È davvero perché l’attività infiammatoria non è sotto controllo? Oppure ci sono altre ragioni per il dolore e per il mancato raggiungimento di un controllo accettabile dei sintomi?

TRATTAMENTO

Secondo la sua esperienza, qual è la maggiore esigenza non soddisfatta nel trattamento dell’AS?

Dovremmo esaminare in modo particolare i pazienti che vengono trattati con una terapia antinfiammatoria probabilmente efficace, ma che ancora non raggiungono i nostri obiettivi terapeutici. Ci possono essere diverse ragioni per la scarsa risposta. In primo luogo, ci sono pazienti che non rispondono biologicamente o immunologicamente alla terapia. Nei pazienti con AS, tuttavia, questo rappresenta solo il 5-10% circa di tutti i non rispondenti. In secondo luogo, ci sono pazienti che non rispondono a causa della sensibilizzazione centrale. Questo pone un problema molto più grande nella pratica clinica quotidiana, in quanto la sensibilizzazione centrale può portare allo sviluppo di una sindrome da dolore cronico. Non è ancora chiaro come affrontare questo problema. A causa della diversità dei non rispondenti, i pazienti devono essere controllati da vicino per determinare se sia più appropriato un cambio di terapia o un’escalation della terapia. Se c’è un’indicazione di sensibilizzazione centrale, come ad esempio un dolore su ampie aree del corpo, è necessario ricorrere alle misure attualmente disponibili nella medicina del dolore. Questo richiede un trattamento complesso, non solo farmacologico, e rappresenta uno dei bisogni insoddisfatti più grandi e rilevanti in questo settore.

Quanto è importante una rapida insorgenza dell’azione per il trattamento dell’AS?

Spesso i pazienti si rivolgono a noi solo dopo aver sofferto di dolore per mesi o anni. Ricordiamo che il tempo medio per la diagnosi è di 5-6 anni. Un mese in più o in meno gioca un ruolo minore nel decorso della malattia. È molto più importante diagnosticare la malattia il prima possibile.

Sono stati coinvolti nel programma Upadacitinib fin dall’inizio. Qual è la sua esperienza con JAKi in generale e con upadacitinib nel trattamento della SA?

Solo 7-8 anni fa, ci chiedevamo ancora se la JAKi avesse qualche effetto sull’infiammazione nella SA. A quel tempo, esistevano già diversi farmaci, come gli inibitori dell’IL-6, che erano promettenti ma che poi sono falliti negli studi clinici. Poi sono arrivati i primi studi di fase 2 con tofacitinib e filgotinib e successivamente con upadacitinib, che hanno tutti dimostrato una chiara superiorità rispetto al placebo. Gli studi sulle analisi di espressione genica hanno poi dimostrato che la JAKi può ottenere un’inibizione molto ampia delle vie di segnalazione infiammatorie. Il blocco di diverse vie di segnalazione determina molto probabilmente l’efficacia della JAKi nella SA. Ora abbiamo una nuova classe di sostanze che è altrettanto efficace nell’ambito muscoloscheletrico quanto i biologici consolidati. Oggi è noto che il TNFi, l’IL-17i o il JAKi possono essere utilizzati per l’infiammazione assiale, e tutti mostrano un’efficacia comparabile. Tuttavia, ci sono differenze nelle manifestazioni extra-muscoloscheletriche. Sono disponibili dati solidi per il TNFi nell’uveite e l’IL-17i è molto forte nella pelle. Quindi, quale nicchia occupano i JAKi? A me sembra che i JAKi seguano lo schema del TNFi, con efficacia nelle manifestazioni muscoloscheletriche ed extra-muscoloscheletriche. Ad esempio, diversi JAKi sono già autorizzati per le malattie infiammatorie croniche dell’intestino. Ora sono disponibili anche nuovi dati sull’artrite psoriasica e sull’uveite. Ad esempio, è stato dimostrato che i pazienti trattati con upadacitinib hanno una probabilità significativamente inferiore di sviluppare uveite rispetto al placebo. Credo che nei prossimi anni faremo più chiarezza e anche la JAKi entrerà a far parte delle raccomandazioni terapeutiche.

UPADACITINIB

Basato sul programma clinico SELECT-AXIS [2, 5-7] e la sua esperienza i punti di forza di upadacitinib nel trattamento della SA? Quanto è importante dimostrare un’efficacia coerente in diverse popolazioni di pazienti?

Il programma è iniziato con uno studio piuttosto piccolo che includeva solo pazienti con axSpA radiologica, cioè AS, che non erano stati precedentemente trattati con biologici. I pazienti dopo il fallimento del TNFi o dei biologici sono stati poi inclusi in uno studio di follow-up. In tutti gli studi, upadacitinib è stato chiaramente superiore al placebo per quanto riguarda gli endpoint. Vorrei sottolineare in particolare la buona efficacia anche dopo il fallimento dei biologici. Nei pazienti che non rispondono sufficientemente ai biologici, spesso è difficile ottenere una buona risposta dopo aver cambiato terapia. Upadacitinib ha fornito risultati convincenti in questo gruppo di pazienti, con un’efficacia simile a quella dei pazienti bio-naïve. Si tratta di un’esperienza unica nel settore dell’AS. Anche gli aspetti di sicurezza dello studio sono stati importanti, in quanto si discute ancora molto sulla sicurezza della JAKi. Tuttavia, non ci sono stati nuovi problemi di sicurezza e non abbiamo registrato quasi nessun evento all’inizio degli studi che avrebbe suscitato scalpore, come eventi cardiovascolari gravi o casi di cancro.

La risonanza magnetica è stata sviluppata come parte del programma SELECT AXIS [8] e hanno mostrato costantemente miglioramenti nei valori SPARCC* per la colonna vertebrale e l’articolazione sacroiliaca. Quanto sono importanti i risultati della risonanza magnetica oltre a soddisfare gli endpoint clinici come ASAS e ASDAS?

Negli studi clinici, la diagnostica per immagini è un ottimo indicatore dell’effetto antinfiammatorio oggettivo dei farmaci. Se c’è una forte riduzione dell’attività infiammatoria nell’articolazione sacroiliaca e nella colonna vertebrale con una particolare terapia, come l’upadacitinib, sappiamo che il farmaco sta funzionando. Questo riduce anche tutti i sintomi associati all’infiammazione. Inoltre, dimostra che è molto probabile che venga inibita anche la progressione dei cambiamenti strutturali, in particolare nella colonna vertebrale. Se l’infiammazione viene tenuta costantemente sotto controllo, non c’è motivo di sviluppare nuovi sindesmofiti. I JAKi hanno quindi probabilmente un effetto sulla progressione radiografica simile a quello del TNFi, per esempio. È già stato dimostrato che l’inibizione della progressione radiografica si verifica – anche se con un ritardo – se l’infiammazione viene controllata in modo permanente.

Che posto occupa upadacitinib nel suo algoritmo di trattamento dei pazienti con AS?

Secondo le attuali raccomandazioni, i biologici sono generalmente raccomandati come terapia di prima linea dopo il fallimento dei farmaci antinfiammatori non steroidei. Tuttavia, nulla impedisce ai medici di utilizzare anche JAKi, ad esempio upadacitinib, come terapia di prima linea per la SA. È anche importante considerare la forma in cui viene somministrato il farmaco. I biologici vengono sempre somministrati sotto forma di iniezioni e ci sono persone che preferiscono chiaramente le compresse alle iniezioni. Nelle situazioni in cui una forma di dosaggio orale è chiaramente preferita o non c’è alternativa, le sostanze orali come upadacitinib sono al primo posto.

Conclusione

In sintesi, la diagnosi precoce ma anche corretta è molto importante. Faccio quindi appello a tutti i medici affinché controllino i giovani con mal di schiena infiammatorio per l’AS. Una volta fatta la diagnosi, dobbiamo cercare di controllare l’attività infiammatoria con tutti i mezzi. Questo non solo porta al controllo dei sintomi, ma previene anche la progressione strutturale a lungo termine.

*ASAS: Assessment in Spondylo Arthritis international Society; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASFI: Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; JAKi: Janus Kinase Inhibitor; articolazioni Si: articolazioni sacroiliache; SPARCC: Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.

Breve informazione Rinvoq®

Questo articolo è stato realizzato con il sostegno finanziario di AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-230084 09/2023

Questo articolo è stato pubblicato in tedesco.

Letteratura

1 Smolen, J.S., et al, Trattare la spondiloartrite, compresa la spondilite anchilosante e l’artrite psoriasica, in modo mirato: raccomandazioni di una task force internazionale. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 6-16.
2 Kiltz, U., et al, Effect of Upadacitinib on Quality of Life and Work Productivity in Active Non-radiographic Axial Spondyloarthritis: Results From Randomised Phase 3 Trial SELECT-AXIS 2. Rheumatol Ther, 2023. 10(4): p. 887-899.
3 Sieper, J. e D. Poddubnyy, Spondiloartrite assiale. Lancet, 2017. 390(10089): p. 73-84.
4 Ramiro, S., et al, Raccomandazioni ASAS-EULAR per la gestione della spondiloartrite assiale: aggiornamento 2022. Ann Rheum Dis, 2023. 82(1): p. 19-34.
5 Deodhar, A., et al, Upadacitinib per il trattamento della spondiloartrite assiale attiva non radiografica (SELECT-AXIS 2): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. The Lancet, 2022. 400(10349): p. 369-379.
6 Deodhar, A., et al, Upadacitinib nella Spondilite Anchilosante Attiva: Risultati a 1 anno dallo Studio SELECT-AXIS 1 in doppio cieco, controllato con placebo ed estensione in aperto. Arthritis Rheumatol, 2021 Jul 1. doi: 10.1002/art.4191.
7. van der Heijde, D., et al, Efficacia e sicurezza di upadacitinib nei pazienti con spondilite anchilosante attiva (SELECT-AXIS 1): studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, fase 2/3. The Lancet, 2019. 394(10214): p. 2108-2117.
8. van der Heijde, D., et al, Efficacia e sicurezza di upadacitinib per la spondilite anchilosante attiva refrattaria alla terapia biologica: uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Ann Rheum Dis, 2022. 81(11): p. 1515-1523.

Le referenze possono essere richieste dai professionisti all’indirizzo medinfo.ch@abbvie.com.

Contributo online dal 31.10.2023