Fibrofolliculomi come lesioni indicatrici

La stragrande maggioranza dei pazienti affetti da questa rara sindrome tumorale ereditaria sviluppa numerosi fibrofolliculomi nella mezza età, in particolare sul viso e sulla parte superiore del corpo. Per confermare la diagnosi della sindrome di Birt-Hogg-Dubé è necessario un test genetico. Le persone colpite dovrebbero essere indirizzate a uno specialista dei polmoni e dei reni e a una consulenza genetica.

Le caratteristiche cutanee della malattia e il meccanismo di ereditarietà autosomica dominante sono stati descritti nel 1977 da tre medici canadesi (Birt, Hogg, Dubé) [1]. Successivamente, numerose descrizioni di casi hanno mostrato che poteva esserci un’associazione con tumori renali, cisti polmonari e il verificarsi di pneumotorace spontaneo. La prevalenza della sindrome di Birt-Hogg-Dubé (BHD) è stimata a 1:200.000, ma l’incidenza esatta è sconosciuta [2]. La causa della BHD è una mutazione del gene FLCN al locus 17p11.2. Il gene codifica per la follicolina. La funzione esatta di questa proteina è attualmente ancora oggetto di ricerca di base. Tuttavia, si presume che FLCN svolga un ruolo di proteina soppressore del tumore. La diagnosi di BHD è confermata dal rilevamento biologico molecolare della mutazione del gene. La distribuzione e la morfologia delle cisti sulla diagnostica per immagini possono essere indicative. In genere, le cisti polmonari hanno pareti sottili e sono localizzate nelle sezioni basale, subpleurica e paramediastinica del polmone.

Manifestazioni cutanee ed extracutanee

I cambiamenti cutanei caratteristici della BHD sono i fibrofolliculomi. Si presentano come efflorescenze multiple, grandi 2-5 mm, di colore biancastro-giallastro, che non causano prurito [1]. Il quadro clinico esatto è variabile – i tumori possono apparire come placche relativamente poco appariscenti o come papule più grandi con un tappo corneo che assomigliano a comedoni o a piccole cisti epidermoidi. Istologicamente, i tumori sono nidi di fibroblasti circoscritti con un accumulo di collagene intorno a follicoli piliferi deformati, dai quali le cellule basaloidi si estendono nel tessuto circostante. In genere, le efflorescenze si verificano sul viso, sul collo e sulla parte superiore del corpo. Il numero di tumori e le loro dimensioni aumentano nel tempo. Altri reperti cutanei comuni sono gli angiofibromi e gli acrocordoni.

Le possibili manifestazioni extracutanee della BHD sono molteplici [1]:

• Tratto urogenitale: rischio notevolmente aumentato di tumori renali di varia dignità (oncocitomi benigni, carcinomi a cellule renali e tumori misti).
• Tratto gastrointestinale: polipi multipli del colon che possono degenerare in carcinomi del colon-retto.
• Vie respiratorie: cisti polmonari, bronchiectasie e vesciche da enfisema, amartomi polmonari; il rischio di pneumotorace nella BHD è circa 50 volte più alto.
• Altro: possono verificarsi anche alterazioni dell’occhio (retinopatie, glaucoma) e della tiroide (carcinoma tiroideo, ipotiroidismo).

Caso di studio

Un numero dell’Aesthetic Surgery Journal Open Forum pubblicato lo scorso anno ha descritto il caso di una paziente caucasica di 53 anni che lamentava una pelle irregolare con piccole escrescenze sul viso e sul collo. Queste erano state trattate in precedenza come normali verruche o papillomi cutanei [3]. Non c’erano segni clinici o di laboratorio di autoimmunità o immunodeficienza. La paziente ha dichiarato che i problemi cutanei erano iniziati all’età di 25 anni e da allora aveva provato diversi trattamenti come la terapia laser, i peeling cutanei, la crioterapia e gli agenti topici.

Aspetto clinico: il suo viso era coperto da aree a chiazze, ipopigmentate, che potrebbero avere a che fare con i vari trattamenti per rimuovere le escrescenze cutanee (presunte verruche). La pelle del viso, del collo e dell’addome era coperta da numerose papule color pelle di 2-8 mm di diametro, che occasionalmente prudevano. L’aspetto era coerente con i fibrofolliculomi descritti da Tong et al. ha descritto i fibrofolliculomi [4]. Inoltre, sono stati osservati diversi acrocordoni sul collo e sulla parte superiore del torace della paziente [5]. L’aspetto grumoso e irregolare, soprattutto sul collo, è stato percepito come stigmatizzante dalla paziente.

Anamnesi: il chiarimento anamnestico ha rivelato quattro pneumotoraci spontanei in giovane età e una pleurectomia all’età di 30 anni. In passato aveva anche subito l’asportazione di diversi polipi del colon. Inoltre, è stato riscontrato che la paziente soffre di distrofia endoteliale di Fuchs, che colpisce entrambi gli occhi. All’età di 23 anni, le è stata rimossa chirurgicamente una cisti benigna sul cuoio capelluto e, recentemente, una cisti digitale mucosa sulla mano sinistra. Riferisce inoltre che le è stata diagnosticata la sindrome dell’ovaio policistico, alla quale attribuisce i suoi problemi di fertilità, che persistono da sette anni. La paziente ha anche dichiarato che nella sua famiglia non c’è alcuna BHD nota.

Procedura diagnostica: Una piccola papula di 3 mm, color carne e a forma di cupola, è stata rimossa chirurgicamente dal collo e inviata in patologia. Secondo la valutazione patologica, si trattava di un fibrofolliculoma, che appariva come un follicolo centrale cisticamente dilatato, circondato da tessuto connettivo sciolto. In questo caso, la cavità cistica era riempita da depositi di cheratina e rivestita da epitelio squamoso cheratinizzante che assomigliava all’epidermide normale. Il paziente è stato sottoposto a una tomografia computerizzata dell’intero corpo, che ha rivelato cisti benigne in entrambi i polmoni e nel rene destro. È stata fatta una diagnosi clinica di BHD e al paziente è stato chiesto di sottoporsi a un test genetico per le mutazioni nel gene FLCN 17p 11.2. Il test genetico è risultato positivo, confermando la presenza di mutazioni nel gene FLCN. Il test genetico è risultato positivo, confermando la diagnosi di BHD. La paziente è stata anche indirizzata a uno specialista dei polmoni e dei reni e a una consulenza genetica.

Trattamento: è stata consigliata una procedura elettrochirurgica per rimuovere i fibrofolliculomi e i papillomi esteticamente fastidiosi nell’area del collo e dell’addome, mentre il microneedling con l’applicazione di esosomi topici è stato utilizzato per la pelle cadente e la pigmentazione irregolare. L’obiettivo era quello di utilizzare questa terapia combinata per trattare la struttura irregolare della pelle causata dai processi di invecchiamento e dai precedenti trattamenti per i fibrofollicolomi. Inoltre, la terapia combinata mirava a rimodellare il tessuto dermico superficiale. Il protocollo comprendeva tre episodi di trattamento a intervalli di circa un mese:

• Inizialmente, sono state eseguite dieci serie di microneedling (Dermapen^4th Generation; Derma Pen, LLC; Terrey Hills, Australia) in ciascuna area (viso, collo, torace) a una profondità di 0,5-1,0 mm in direzione orizzontale, verticale e obliqua.
• Durante e dopo l’applicazione del microneedling, gli esosomi topici (Exocode Radiance; ExoCoBio, Seoul, Corea del Sud) sono stati massaggiati delicatamente sulla pelle .

La paziente ha tollerato bene il trattamento ed è stata soddisfatta dei risultati ottenuti finora. Il grado di depigmentazione e la presenza di papilomi sono migliorati in modo significativo. I miglioramenti visibili sono stati osservati più rapidamente sul viso che sul collo e sul décolleté [6]. Alla paziente è stato raccomandato di continuare i trattamenti per altre tre sedute, soprattutto nella zona del collo e del décolleté. Theodorakopoulou et al. affermano che, sebbene i fibrofollicolomi ricorrenti siano innocui e facilmente trattabili, è di importanza prognostica avviare indagini diagnostiche appropriate se si sospetta una BHD.

Conclusione per la pratica

• In >90% dei pazienti con sindrome di Birt-Hogg-Dubé (BHD), numerosi fibrofolliculomi si manifestano solitamente tra i 20 e i 40 anni.
• Lo screening mirato dei tumori è fondamentale per la prognosi della BHD, poiché esiste un rischio di vita del 12-34% per i tumori renali benigni e maligni.
• La diagnosi precoce e l’assistenza a lungo termine delle famiglie con BHD richiedono una collaborazione interdisciplinare.
• In caso di sospetto clinico, il test genetico per una mutazione del gene FLCN nel locus 17p11.2 fornisce la certezza. La sindrome BHD è ereditata in modo autosomico dominante.

Letteratura:

1. “Sindrome di Birt-Hogg-Dubé”, https://flexikon.doccheck.com,(ultimo accesso 12/08/2024).
2. “Sindrome di Birt-Hogg-Dubé”, www.orpha.net/de/disease/detail/122,(ultimo accesso 12/08/2024).
3. Theodorakopoulou E, et al.: Birt-Hogg-Dubé Syndrome: A Rare Genodermatosis Presenting as Skin Papillomas. Aesthet Surg J Open Forum. 2023 Jul 12;5: ojad064. doi: 10.1093/asjof/ojad064.
4. Tong Y, et al.: Birt–Hogg–Dubé syndrome: a review of dermatological manifestations and other symptoms. Am J Clin Dermatol 2018; 19: 87–101.
5. Schmidt LS, Linehan WM: FLCN: the causative gene for Birt-Hogg-Dubé syndrome. Gene 2018; 640: 28–42.
6. Ablon G: Safety and effectiveness of an automated microneedling device in improving the signs of aging skin. J Clin Aesthetic Dermatol 2018; 11(8): 29–34.
7. Steinlein OK, et al.: Birt-Hogg-Dubé-Syndrom: ein zu selten diagnostiziertes erbliches Tumorsyndrom. J Dtsch Dermatol Ges 2018; 16(3): 278–284.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(4): 42–43
InFo ONKOLOGIE HÄMATOLOGIE 2024; 12(4): 26–27