Il tumore al polmone è il secondo tipo di cancro più comune e più letale al mondo. Clinicamente, il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la forma patologica più comune di cancro al polmone; circa un terzo dei pazienti colpiti riceve una diagnosi di NSCLC localmente avanzato. Con l’avvento di terapie mirate e immunoterapie, oltre al continuo sviluppo di nuove radioterapie, siamo entrati in un’era di nuovi paradigmi terapeutici.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (LA-NSCLC) è una malattia altamente eterogenea che spesso si presenta con un profilo clinico complesso e un elevato carico tumorale. Sebbene il LA-NSCLC non metastatizzi a distanza, rimane un’esigenza clinica insoddisfatta di migliorare la prognosi globale, data la sua complessità e i limiti delle attuali strategie di trattamento. Recenti ricerche hanno dimostrato che la radiochemioterapia concomitante o sequenziale fornisce un beneficio limitato in termini di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio IIIA, IIIB e IIIC, con tassi di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni del 36%, 26% e 13%, rispettivamente [1]. [cCRT] Tuttavia, l’emergere di strategie terapeutiche migliorate per il NSCLC LA (ad esempio, terapie neoadiuvanti, terapie adiuvanti post-operatorie, radioterapia adiuvante post-operatoria, mantenimento dell’immunoterapia dopo radiochemioterapia concomitante e cCRT in combinazione con l’immunoterapia) suscita speranza. Tuttavia, la disponibilità di diverse nuove opzioni terapeutiche solleva numerosi interrogativi nel processo decisionale clinico. Ad esempio, è chiaro che il LA-NSCLC resecabile senza controindicazioni chirurgiche dovrebbe essere rimosso chirurgicamente. Tuttavia, sorgono domande sull’ulteriore corso del trattamento.
In teoria, l’adenocarcinoma polmonare con NSCLC è probabilmente curabile, quindi migliorare il tasso di guarigione dovrebbe essere l’obiettivo principale quando si progetta un approccio di trattamento clinico. I progressi nel campo degli inibitori immunitari e delle tirosin-chinasi hanno portato a una rapida evoluzione delle strategie di trattamento, insieme a un significativo miglioramento della prognosi dei pazienti. La resecabilità e le mutazioni driver, come l’EGFR, sono i due fattori principali per la stratificazione degli attuali approcci terapeutici e la concettualizzazione dei futuri disegni di sperimentazione. Dove ci porterà il viaggio?
Gestione dei pazienti senza mutazioni driver
Per i pazienti senza oncogene driver, è necessario ottimizzare le strategie neoadiuvanti basate sugli ICI. Anche l’uso di biomarcatori (ad esempio MRD) per identificare i pazienti che possono essere curati con la chemioimmunoterapia neoadiuvante e la chirurgia deve essere prioritario per evitare un trattamento inutile con ICI. Anche la fattibilità di convertire i pazienti con stato inoperabile in stato resecabile attraverso una terapia neoadiuvante efficace è una questione importante, in cui un comitato tumori multidisciplinare svolge un ruolo importante. Occorre chiarire il contributo delle moderne tecniche di radioterapia allo scenario perioperatorio e valutare l’efficacia del ritrattamento con ICI dopo la recidiva della malattia nel contesto di una precedente ICI (neo)adiuvante. Nei pazienti con malattia non resecabile, è necessario determinare la tempistica e la sequenza ottimale delle ICI, al fine di modificare il protocollo PACIFIC [2].
Focus sulle anomalie multigeniche
Tuttavia, esistono numerose prove dell’influenza cruciale delle anomalie multigeniche e delle sofisticate dinamiche all’interno delle cascate di segnalazione. In modo notevole, circa il 60% dei pazienti con adenocarcinoma polmonare presenta aberrazioni geniche driver identificabili, tra cui EGFR, ALK e ROS1. Tali mutazioni portano a recettori e chinasi proteiche, potenzialmente risultanti in interruzioni nelle vie di segnalazione interconnesse che portano inevitabilmente alla crescita sfrenata delle cellule tumorali, all’infiltrazione e alla persistenza. Inoltre, questa proliferazione maligna mina l’equilibrio dell’angiogenesi e costringe le cellule neoplastiche a coordinare nuove reti vascolari, facilitando la loro diffusione accelerata [3].
Sebbene osimertinib offra un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti affetti da NSCLC con mutazioni EGFR, sono necessarie ulteriori prove di conferma provenienti da studi reali e da studi controllati randomizzati su altri EGFR-TKIdi terza generazione. Occorre studiare la fattibilità delle strategie EGFR-TKIplus nel contesto neoadiuvante. La somministrazione di EGFR-TKInei pazienti con NSCLC non resecabile con mutazioni EGFRè un’altra sfida. Infine, il ruolo delle terapie mirate oltre all’EGFR nello scenario perioperatorio deve essere completamente esplorato [2].
Anche la “mutazione a diamante” ALK, con un tasso di mutazione più basso e trattamenti efficaci come alectinib, rappresenta una sfida in termini di resistenza, con lo sviluppo di inibitori di nuova generazione. Per le mutazioni BRAF, trattamenti come dabrafenib sono utilizzati in combinazione con trametinib, ma la resistenza rimane una sfida che richiede ulteriori ricerche sulle terapie di combinazione [3].
Letteratura:
- Huber RM, De Ruysscher D, Hoffmann H, et al.: Interdisciplinary multimodality management of stage III nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev 2019; 28(152): 190024.
- Miao D, Zhao J, Han Y, et al.: Management of locally advanced non-small cell lung cancer: State of the art and future directions. Cancer Commun (Lond). 2024 Jan; 44(1): 23–46.
- Xu J, Tian L, Qi W, et al.: Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments. Am J Clin Oncol 2024 Jun 1;47(6): 291–303.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(6): 30
