El cáncer de pulmón es el segundo tipo de cáncer más frecuente y mortal en todo el mundo. Clínicamente, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la forma patológica más común de cáncer de pulmón; aproximadamente un tercio de los pacientes afectados son diagnosticados de CPCNP localmente avanzado. Con la llegada de las terapias dirigidas y las inmunoterapias, así como el desarrollo continuo de radioterapias novedosas, hemos entrado en una era de nuevos paradigmas de tratamiento.
El cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (LA-NSCLC) es una enfermedad muy heterogénea que suele presentarse con un perfil clínico complejo y una elevada carga tumoral. Aunque el LA-NSCLC no hace metástasis a sitios distantes, sigue existiendo una necesidad clínica no satisfecha de mejorar el pronóstico global dada su complejidad y las limitaciones de las estrategias de tratamiento actuales. Investigaciones recientes han demostrado que la radioquimioterapia concurrente o secuencial proporciona un beneficio de supervivencia limitado en pacientes con CPNM en estadios IIIA, IIIB y IIIC, con unas tasas de supervivencia global (SG) a 5 años del 36%, 26% y 13%, respectivamente [1]. [cCRT] Sin embargo, la aparición de estrategias terapéuticas mejoradas para el CPNM LA (por ejemplo, terapias neoadyuvantes, terapias adyuvantes postoperatorias, radioterapia adyuvante postoperatoria, mantenimiento de la inmunoterapia tras radioquimioterapia concurrente y TCRc en combinación con inmunoterapia) hace albergar esperanzas. Sin embargo, la disponibilidad de varias opciones de tratamiento nuevas plantea numerosos interrogantes en el proceso de toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, está claro que el LA-NSCLC resecable sin contraindicación quirúrgica debe extirparse quirúrgicamente. Sin embargo, surgen preguntas sobre el curso posterior del tratamiento.
En teoría, el adenocarcinoma de pulmón con CPNM es probablemente curable, por lo que mejorar la tasa de curación debería ser el objetivo principal a la hora de diseñar un enfoque de tratamiento clínico. Los avances en los inhibidores inmunológicos y de la tirosina quinasa han conducido a una rápida evolución de las estrategias de tratamiento, junto con una mejora significativa del pronóstico de los pacientes. La resecabilidad y las mutaciones impulsoras, como el EGFR, son los dos factores principales para la estratificación de los enfoques terapéuticos actuales y la conceptualización de los diseños de los ensayos futuros. ¿Hacia dónde nos lleva el viaje?
Gestión para pacientes sin mutaciones impulsoras
Para las pacientes sin oncogenes impulsores, deben optimizarse las estrategias neoadyuvantes basadas en ICI. También debe darse prioridad al uso de biomarcadores (por ejemplo, MRD) para identificar a las pacientes que pueden curarse mediante quimioinmunoterapia neoadyuvante y cirugía, a fin de evitar el tratamiento innecesario con ICI. La viabilidad de convertir a los pacientes con estado inoperable en resecables mediante una terapia neoadyuvante eficaz es también una cuestión importante en la que una junta tumoral multidisciplinar desempeña un papel importante. Debe aclararse la contribución de las técnicas modernas de radioterapia al escenario perioperatorio y evaluarse la eficacia del retratamiento con ICI tras la recaída de la enfermedad en el contexto de una ICI (neo)adyuvante previa. En pacientes con enfermedad irresecable, es necesario determinar el momento y la secuencia óptimos de las ICI para modificar el protocolo PACIFIC [2].
Centrarse en las anomalías multigénicas
Sin embargo, existen numerosas pruebas de la influencia crucial de las anomalías multigénicas y de la sofisticada dinámica dentro de las cascadas de señalización. Sorprendentemente, aproximadamente el 60% de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón presentan aberraciones identificables de genes impulsores, entre ellos EGFR, ALK y ROS1. Tales mutaciones conducen a receptores y proteínas quinasas, lo que puede provocar alteraciones en las vías de señalización interconectadas que conducen inevitablemente a un crecimiento, infiltración y persistencia desenfrenados de las células tumorales. Además, esta proliferación maligna socava el equilibrio de la angiogénesis y obliga a las células neoplásicas a coordinar nuevas redes vasculares, facilitando su propagación acelerada [3].
Aunque el osimertinib ofrece un beneficio para la supervivencia de los pacientes con CPNM con mutaciones del EGFR, se necesitan pruebas confirmatorias adicionales procedentes de estudios del mundo real y ensayos controlados aleatorizados de otros EGFR-TKIde tercera generación. Debe investigarse la viabilidad de las estrategias EGFR-TKIplus en entornos neoadyuvantes. La administración de EGFR-TKIen pacientes con CPNM irresecable con mutaciones del EGFRes otro reto. Por último, debe explorarse a fondo el papel de las terapias dirigidas más allá del EGFR en el escenario perioperatorio [2].
La “mutación diamante” ALK, con su menor tasa de mutaciones y tratamientos eficaces como el alectinib, también plantea un reto en términos de resistencia, por lo que se están desarrollando inhibidores de nueva generación. En el caso de las mutaciones BRAF, se utilizan tratamientos como el dabrafenib en combinación con trametinib, pero la resistencia sigue siendo un reto que requiere más investigación en terapias combinadas [3].
Literatura:
- Huber RM, De Ruysscher D, Hoffmann H, et al.: Interdisciplinary multimodality management of stage III nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev 2019; 28(152): 190024.
- Miao D, Zhao J, Han Y, et al.: Management of locally advanced non-small cell lung cancer: State of the art and future directions. Cancer Commun (Lond). 2024 Jan; 44(1): 23–46.
- Xu J, Tian L, Qi W, et al.: Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments. Am J Clin Oncol 2024 Jun 1;47(6): 291–303.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(6): 30
