O cancro do pulmão é o segundo tipo de cancro mais comum e mais mortal em todo o mundo. Clinicamente, o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é a forma patológica mais comum de cancro do pulmão; cerca de um terço dos doentes afectados são diagnosticados com NSCLC localmente avançado. Com o advento das terapias direcionadas e das imunoterapias, bem como com o desenvolvimento contínuo de novas radioterapias, entrámos numa era de novos paradigmas de tratamento.
O cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado (CPNPC-AL) é uma doença altamente heterogénea que se apresenta frequentemente com um perfil clínico complexo e uma elevada carga tumoral. Embora o LA-NSCLC não provoque metástases em locais distantes, continua a existir uma necessidade clínica não satisfeita de melhorar o prognóstico global, dada a sua complexidade e as limitações das actuais estratégias de tratamento. Estudos recentes demonstraram que a radioquimioterapia concomitante ou sequencial proporciona um benefício limitado em termos de sobrevivência em doentes com CPNPC em estádio IIIA, IIIB e IIIC, com taxas de sobrevivência global (OS) a 5 anos de 36%, 26% e 13%, respetivamente [1]. [cCRT] No entanto, o aparecimento de estratégias terapêuticas melhoradas para o CPNPC-AL (por exemplo, terapias neoadjuvantes, terapias adjuvantes pós-operatórias, radioterapia adjuvante pós-operatória, manutenção da imunoterapia após radioquimioterapia concomitante e QRCT em combinação com imunoterapia) suscita esperanças. No entanto, a disponibilidade de várias novas opções de tratamento levanta inúmeras questões no processo de decisão clínica. Por exemplo, é evidente que o CPNPC LA ressecável sem contraindicação cirúrgica deve ser removido cirurgicamente. No entanto, colocam-se questões relativamente ao curso de tratamento posterior.
Teoricamente, o adenocarcinoma do pulmão com CPNPC é provavelmente curável, pelo que a melhoria da taxa de cura deve ser o principal objetivo na conceção de uma abordagem de tratamento clínico. Os avanços na imunologia e nos inibidores da tirosina quinase conduziram a uma rápida evolução das estratégias de tratamento, juntamente com uma melhoria significativa do prognóstico dos doentes. A ressecabilidade e as mutações determinantes, como o EGFR, são os dois principais factores para a estratificação das actuais abordagens de tratamento e para a concetualização de futuros desenhos de ensaios. Onde é que a viagem nos deve levar?
Tratamento de doentes sem mutações determinantes
No caso de doentes sem condutores de oncogene, é necessário otimizar as estratégias neoadjuvantes baseadas em ICI. Deve também ser dada prioridade à utilização de biomarcadores (por exemplo, MRD) para identificar os doentes que podem ser curados por quimioimunoterapia neoadjuvante e cirurgia, a fim de evitar tratamentos desnecessários com ICI. A viabilidade de converter doentes com estado inoperável em estado ressecável através de uma terapêutica neoadjuvante eficaz é também uma questão importante em que um comité de tumores multidisciplinar desempenha um papel importante. A contribuição das técnicas modernas de radioterapia para o cenário perioperatório deve ser clarificada e a eficácia do retratamento com ICI após recidiva da doença no contexto de ICI (neo)adjuvante prévia deve ser avaliada. Em doentes com doença irressecável, é necessário determinar o momento e a sequência ideais das ICI, a fim de modificar o protocolo PACIFIC [2].
Foco nas anomalias multigénicas
No entanto, existem amplas provas da influência crucial das anomalias multigénicas e da dinâmica sofisticada das cascatas de sinalização. De forma notável, cerca de 60% dos doentes com adenocarcinoma do pulmão apresentam aberrações genéticas identificáveis, incluindo EGFR, ALK e ROS1. Estas mutações conduzem a receptores e proteínas cinases, resultando potencialmente em perturbações nas vias de sinalização interligadas que conduzem inevitavelmente a um crescimento desenfreado das células tumorais, à sua infiltração e persistência. Além disso, esta proliferação maligna prejudica o equilíbrio da angiogénese e obriga as células neoplásicas a coordenar novas redes vasculares, facilitando a sua disseminação acelerada [3].
Embora o osimertinib ofereça um benefício em termos de sobrevivência para os doentes com CPNPC com mutações EGFR, são necessárias provas adicionais que confirmem a existência de estudos no mundo real e de ensaios controlados e aleatorizados de outros EGFR-TKIde terceira geração. A viabilidade de estratégias EGFR-TKIplus em contextos neoadjuvantes deve ser investigada. A administração de EGFR-TKIsem doentes com CPNPC irressecável com mutações do EGFRé outro desafio. Por último, o papel das terapias direcionadas para além do EGFR no cenário perioperatório tem de ser totalmente explorado [2].
A “mutação em diamante” ALK, com a sua taxa de mutação mais baixa e tratamentos eficazes como o alectinib, também representa um desafio em termos de resistência, estando a ser desenvolvidos inibidores de nova geração. Para as mutações BRAF, são utilizados tratamentos como o dabrafenib em combinação com o trametinib, mas a resistência continua a ser um desafio que exige mais investigação sobre as terapêuticas combinadas [3].
Literatura:
- Huber RM, De Ruysscher D, Hoffmann H, et al: Gestão interdisciplinar multimodal do cancro do pulmão de células não pequenas em estádio III. Eur Respir Rev 2019; 28(152): 190024.
- Miao D, Zhao J, Han Y, et al: Management of locally advanced non-small cell lung cancer: State of the art and future diretions. Cancer Commun (Lond). 2024 Jan; 44(1): 23-46.
- Xu J, Tian L, Qi W, et al: Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments (Avanços no NSCLC: de conhecimentos fisiopatológicos a tratamentos direcionados). Am J Clin Oncol 2024 Jun 1;47(6): 291-303.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2024; 12(6): 30
