Cosa è successo nella terapia farmacologica dell’epilessia negli ultimi due anni? Il Prof. Hamer di Erlangen ha fornito informazioni in merito alla conferenza annuale delle Società Tedesca e Austriaca di Epilettologia e della Lega Svizzera per l’Epilessia.
Se si verificano almeno due crisi non provocate a distanza di 24 ore l’una dall’altra, si può fare una diagnosi di epilessia. Lo stesso vale per una crisi epilettica non provocata, che è associata a una probabilità del sessanta per cento di recidiva nei dieci anni successivi (cioè un rischio di ricaduta altrettanto elevato che dopo due crisi) [1]. Tuttavia, il rischio di recidiva del 60% è un valore statistico difficile da cogliere operativamente. In uno studio pubblicato nel 2015, Lawn e colleghi hanno dimostrato che questo rischio è fortemente dipendente dal tempo: dopo appena dodici settimane senza crisi, nessuno dei quasi 800 pazienti con epilessia esaminati soddisfaceva questo criterio di definizione [2]. Pertanto, la linea guida tedesca raccomanda una procedura come quella illustrata nella Figura 1.
Quando trattare con i farmaci?
La terapia dopo un singolo attacco epilettico senza ulteriori riscontri non è obbligatoria, ma viene avviata solo su richiesta del paziente – ad esempio, se il paziente ritiene che il suo lavoro sia a rischio. Per il Prof. Dr. med. Hajo Hamer del Centro di Epilessia dell’Ospedale Universitario di Erlangen (D), l’esperienza individuale del paziente conta: “Anche se qualcuno ha solo un rischio di ricaduta del 30%: Alcuni decidono di non voler sostenere questo rischio”.
L’inizio della terapia dopo la prima crisi è giustificato anche se i risultati della risonanza magnetica/EEG o una corrispondente anamnesi familiare indicano una maggiore epilettogenicità. In definitiva, la raccomandazione della terapia dopo una prima crisi epilettica rimane una decisione presa su base individuale, tenendo conto del rischio di ricaduta. D’altra parte, se si verificano crisi multiple, è necessario un trattamento. Senza terapia, il rischio di recidiva aumenta [1].
Il trattamento farmacologico con anticonvulsivanti non mira a “curare” l’epilessia, ma serve a controllare i sintomi. L’obiettivo primario è ottenere la libertà dalle crisi epilettiche e, allo stesso tempo, una buona tollerabilità del farmaco. Gli effetti collaterali come vertigini, affaticamento, diplopia, reazioni di ipersensibilità e intolleranza a lungo termine devono essere evitati il più possibile. I nuovi anticonvulsivi sono caratterizzati da una migliore tollerabilità e da minori interazioni [1,3].
Rispetto ad altre malattie croniche del cervello, l’epilessia può anche essere ben controllata a lungo termine. La metà dei pazienti adulti diventa libera da crisi con il primo farmaco, e un altro 20% raggiunge questo obiettivo dopo un cambio di farmaco. Di norma, tuttavia, i pazienti affetti da epilessia devono essere trattati con farmaci per tutta la vita. Con l’aumentare dell’età, è quindi necessario prestare maggiore attenzione alle comorbidità e al potenziale di interazione dei farmaci [1].
Il cannabidiolo è il “proiettile d’argento”?
Per diversi anni, il cannabidiolo (CBD) è stato studiato in vari contesti terapeutici, compreso il trattamento dell’epilessia. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pubblicato di recente, ha rilevato che il CBD è significativamente efficace nel trattamento dei pazienti con la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS). I pazienti con LGS, una forma rara ma grave di epilessia, sono spesso resistenti alla terapia. La somministrazione di 20 mg/kg di CBD ha mostrato una riduzione media dei tassi di crisi mensili del 43,9% rispetto al placebo (21,8%) nei pazienti con LGS (n=171). Attualmente si stanno raccogliendo dati a lungo termine sull’efficacia e la sicurezza [4].
Il cannabidiolo si è dimostrato efficace anche nei pazienti con la sindrome di Dravet. Con 20 mg/kg di CBD, la frequenza media delle crisi convulsive è scesa da 12,4 a 5,9, mentre è diminuita da 14,9 a 14,1 nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il cinquanta per cento delle crisi convulsive è stata del 43% con il CBD e del 27% con il placebo. Il trattamento senza crisi con il CBD è stato raggiunto nel 5% dei 120 pazienti studiati, rispetto allo 0% con il placebo [5].
Tuttavia: “Non si è aperto un nuovo campionato di efficacia”, osserva il Prof. Hamer, anche se attende con ansia l’approvazione europea del cannabidiolo per la terapia della LGS e del Dravet. Il principio attivo è già approvato negli Stati Uniti. Ma c’è una fregatura. Il CBD è farmacologicamente difficile perché agisce a livello epatico ed è un inibitore enzimatico, il che può portare a interazioni avverse con altri farmaci.
Speranza perampanel
Negli ultimi tre anni, la ricerca farmacologica sul trattamento dell’epilessia non ha avuto grandi sviluppi, con un’eccezione. Il Prof. Hamer riassume: “In futuro, dovremo conoscere cinque o sei farmaci. Perampanel sarà uno di questi”.
Perampanel è un antagonista selettivo, non competitivo, che blocca in modo specifico i recettori AMPA. Questi sono responsabili della mediazione del messaggero eccitatorio glutammato. Uno studio osservazionale retrospettivo e multicentrico su 149 pazienti con epilessia generalizzata idiopatica ha raccolto dati reali sull’efficacia di perampanel per un anno. Dopo dodici mesi, la libertà dalle crisi era del 59% per tutte le crisi, del 63% per le crisi tonico-cloniche, del 65% per le crisi miocloniche e del 51% per le crisi di assenza. C’è stata anche una riduzione significativa della frequenza rispetto al basale del 78% (tonico-clonico), 65% (mioclonico) e 48% (assenza). Quindi, il perampanel ha mostrato un effetto rilevante indipendente dalla rispettiva sindrome epilettica. Sebbene eserciti questo effetto indipendentemente dagli anticonvulsivanti somministrati in parallelo o in precedenza, la libertà dalle crisi era maggiore quando il farmaco veniva somministrato come add-on precoce. Circa la metà dei pazienti studiati ha riportato effetti collaterali lievi o moderati, come ipersensibilità, sonnolenza e vertigini [6].
Come la lacosamide, il perampanel potrebbe un giorno diventare uno dei pochi anticonvulsivanti ampiamente efficaci. Attualmente, questi includono solo levetiracetam, lamotrigina, valporato, topiramato e fenobarbital.
Tuttavia, lo studio non solo ha mostrato un profilo di efficacia promettente di perampanel, ma anche che anche dosi basse portano a un buon controllo dei sintomi. “Si tratta sicuramente di un cambiamento di paradigma”, afferma il Prof. Hamer. “Possiamo osare un dosaggio basso”.
Quale combinazione è la migliore?
Per le epilessie focali, la lamotrigina e il levetiracetam sono raccomandati come terapia iniziale, perché hanno un potenziale di interazione inferiore e una migliore tollerabilità. Tuttavia, non ci sono differenze significative nell’efficacia rispetto a oxcarbazepina, eslicarbazepina acetato, lacosamide e zonisamide. Le epilessie generalizzate vengono trattate con acido valproico secondo le linee guida. In alternativa, si possono utilizzare lamotrigina, levetiracetam (come aggiunta), perampanel e topiramato [1].
Non ci sono ancora prove che una combinazione sia superiore all’altra. Per inciso, questo è stato dimostrato anche per quanto riguarda il perampanel (Fig. 2) . Un’eccezione è rappresentata dal duo lamotrigina e valporato. Tuttavia, esiste una debole evidenza che le combinazioni di agenti con lo stesso meccanismo d’azione siano meno efficaci di quelle con meccanismi d’azione diversi [7]. Se gli anticonvulsivi vengono combinati, occorre prestare attenzione ai potenziali di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il levetiracetam è particolarmente adatto come sostanza di partenza, in quanto può essere combinato con tutti gli anticonvulsivanti approvati. Oltre alla situazione individuale del paziente (desideri del paziente, comorbidità, co-medicazione, ecc.), la situazione delle crisi e gli eventuali effetti collaterali sono determinanti nella scelta della terapia [1].
Eviti di cambiare produttore!
La pressione sui costi del sistema sanitario spesso costringe le persone a ricorrere a farmaci generici più economici. Tuttavia, bisogna tenere conto delle differenze nella biodisponibilità dei preparati. La biodisponibilità di un farmaco generico può essere superiore del 25% e inferiore del 20% rispetto a quella del farmaco originale. Se il paziente passa da un generico all’altro, c’è il rischio che questo valore venga superato o ridotto. Per evitarlo, il cambiamento deve essere preparato con un’attenta analisi e il paziente deve essere informato sui possibili rischi. In ogni caso, è inammissibile mettere in pericolo la libertà dai sequestri per motivi finanziari [1].
Fonte: Conferenza annuale sull’epilessia 2019, Basilea
Letteratura:
- Elger CE, et al: Linea guida S1. Prima crisi epilettica e epilessie in età adulta. 2017. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-041.html, ultimo accesso 28.05.19.
- Prato N, et al: La prima crisi epilettica è epilessia – e quando? Epilepsia 2015; 56(9): 1425-1431.
- Perucca P, Gilliam FG: Effetti avversi dei farmaci antiepilettici. Lancet Neurol 2012; 11(9): 792-802.
- Thiele EA, et al: Cannabidiolo in pazienti con crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut (GWPCARE4): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2018; 391(10125): 1085-1096.
- DevinskyO, Cross JH, Wright S: Prova del cannabidiolo per le crisi resistenti ai farmaci nella sindrome di Dravet. N Engl J Med 2017; 377(7): 699-700.
- Villanueva V, et al: Perampanel nell’uso clinico di routine nell’epilessia generalizzata idiopatica: lo studio GENERAL di 12 mesi. Epilepsia 2018; 59(9): 1740-1752.
- Margolis JM, et al: Efficacia della terapia combinata di farmaci antiepilettici per le crisi ad insorgenza parziale, basata sui meccanismi d’azione. JAMA Neurol 2014; 71(8): 985-993.
- Mølgaard-Nielsen D, Hviid A: Farmaci antiepilettici di nuova generazione e rischio di gravi difetti alla nascita. JAMA 2011; 1996-2002.
- Tomson T, et al: Rischio comparativo di malformazioni congenite maggiori con otto diversi farmaci antiepilettici: uno studio di coorte prospettico del registro EURAP. Lancet Neurol 2018; 17(6): 530-538.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2019; 17(4): 26-27 (pubblicato il 20.6.19, prima della stampa).
