¿Qué ha ocurrido en la terapia farmacológica de la epilepsia en los dos últimos años? El profesor Hamer, de Erlangen, ofreció información al respecto en la conferencia anual de las Sociedades Alemana y Austriaca de Epileptología y la Liga Suiza de Epilepsia.
Si se producen al menos dos convulsiones no provocadas con 24 horas de diferencia, se puede diagnosticar epilepsia. Lo mismo se aplica a una convulsión no provocada, que se asocia a una probabilidad del sesenta por ciento de recurrencia en los diez años siguientes (es decir, un riesgo de recaída igual de alto que tras dos convulsiones) [1]. Sin embargo, el riesgo de recurrencia del 60% es un valor estadístico difícil de captar operativamente. En un estudio publicado en 2015, Lawn y sus colegas demostraron que este riesgo depende en gran medida del tiempo: tras solo doce semanas sin crisis, ninguno de los casi 800 pacientes con epilepsia examinados cumplía este criterio de definición [2]. Por ello, la directriz alemana recomienda un procedimiento como el que se muestra en la figura 1.
¿Cuándo tratar con medicación?
La terapia tras un único ataque epiléptico sin hallazgos adicionales no es obligatoria, sino que sólo se inicia a petición del paciente, por ejemplo, si éste considera que su trabajo está en peligro. Para el Prof. Dr. med. Hajo Hamer, del Centro de Epilepsia del Hospital Universitario de Erlangen (D), la experiencia individual del paciente cuenta: “Aunque alguien sólo tenga un 30% de riesgo de recaída: Algunos deciden que no quieren asumir este riesgo”.
El inicio de la terapia tras la primera crisis también está justificado si los hallazgos de la RM/EEG o los antecedentes familiares correspondientes indican un aumento de la epileptogenicidad. En última instancia, la recomendación de una terapia tras una primera convulsión sigue siendo una decisión que se toma de forma individual, teniendo en cuenta el riesgo de recaída. Por otro lado, si hay múltiples convulsiones, debe administrarse tratamiento. Sin terapia, el riesgo de recurrencia aumenta [1].
El tratamiento farmacológico con anticonvulsivos no tiene como objetivo “curar” la epilepsia, sino que sirve para controlar los síntomas. El objetivo principal es lograr la ausencia de convulsiones y, al mismo tiempo, una buena tolerabilidad de la medicación. Deben evitarse en la medida de lo posible efectos secundarios como mareos, fatiga, diplopía, reacciones de hipersensibilidad e intolerancia a largo plazo. Los nuevos anticonvulsivos se caracterizan por una mejor tolerabilidad y menos interacciones [1,3].
En comparación con otras enfermedades crónicas del cerebro, la epilepsia también puede controlarse bien a largo plazo. La mitad de los pacientes adultos quedan libres de crisis con la primera medicación, y otro 20% logra este objetivo tras un cambio de medicación. Sin embargo, por regla general, los pacientes de epilepsia tienen que ser tratados con medicación durante toda su vida. Por ello, con el aumento de la edad es necesario prestar más atención a las comorbilidades y al potencial de interacción de los fármacos [1].
¿Es el cannabidiol la “bala de plata”?
Desde hace varios años, el cannabidiol (CBD) se estudia en diversos contextos terapéuticos, incluido el tratamiento de la epilepsia. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado recientemente, descubrió que el CBD es significativamente eficaz en el tratamiento de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). Los pacientes con LGS, una forma rara pero grave de epilepsia, suelen ser resistentes a la terapia. La administración de 20 mg/kg de CBD mostró una reducción media de las tasas mensuales de convulsiones del 43,9% en comparación con el placebo (21,8%) en pacientes con LGS (n=171). Actualmente se están recopilando datos a largo plazo sobre su eficacia y seguridad [4].
El cannabidiol también ha demostrado su eficacia en pacientes con síndrome de Dravet. Con 20 mg/kg de CBD, la frecuencia media de ataques convulsivos descendió de 12,4 a 5,9, mientras que disminuyó de 14,9 a 14,1 en el grupo placebo. La proporción de pacientes con una reducción de al menos el cincuenta por ciento de los ataques convulsivos fue del 43% con CBD y del 27% con placebo. El tratamiento sin convulsiones con CBD se logró en el 5% de los 120 pacientes estudiados, frente al 0% con placebo [5].
No obstante: “No se ha abierto una nueva liga de eficacia”, señala el profesor Hamer, aunque espera con impaciencia la aprobación europea del cannabidiol para la terapia del LGS y el Dravet. La sustancia activa ya está aprobada en Estados Unidos. Pero hay una trampa. El CBD es farmacocinéticamente difícil porque actúa hepáticamente y es un inhibidor enzimático, lo que puede provocar interacciones adversas con otros medicamentos.
Perampanel esperanzador
Poco ha ocurrido en la investigación farmacológica sobre el tratamiento de la epilepsia en los últimos tres años, con una excepción. El profesor Hamer resume: “En el futuro, tendremos que estar familiarizados con cinco o seis fármacos. Perampanel será uno de ellos”.
El perampanel es un antagonista selectivo no competitivo que bloquea específicamente los receptores AMPA. Éstas son responsables de la mediación del mensajero excitador glutamato. Un estudio observacional multicéntrico retrospectivo de 149 pacientes con epilepsia generalizada idiopática recogió datos reales sobre la eficacia del perampanel durante un año. Después de doce meses, la ausencia de crisis era del 59% para todas las crisis, del 63% para las crisis tónico-clónicas, del 65% para las crisis mioclónicas y del 51% para las crisis de ausencia. También se produjo una reducción significativa de la frecuencia en comparación con el valor inicial del 78% (tónico-clónico), el 65% (mioclónico) y el 48% (ausencia). Así, el perampanel mostró un efecto relevante independiente del síndrome epiléptico respectivo. Aunque ejerció este efecto independientemente de los anticonvulsivos administrados paralela o previamente, la ausencia de convulsiones fue mayor cuando el fármaco se administró como complemento temprano. Aproximadamente la mitad de los pacientes estudiados declararon efectos secundarios leves o moderados, como hipersensibilidad, somnolencia y mareos [6].
Al igual que la lacosamida, el perampanel puede convertirse algún día en uno de los pocos anticonvulsivos ampliamente eficaces. En la actualidad, sólo incluyen el levetiracetam, la lamotrigina, el valporato, el topiramato y el fenobarbital.
Sin embargo, el estudio no sólo mostró un perfil de eficacia prometedor del perampanel, sino también que incluso dosis bajas conducen a un buen control de los síntomas. “Se trata sin duda de un cambio de paradigma”, afirma el profesor Hamer. “Podemos atrevernos a dosificar a la baja”.
¿Qué combinación es la mejor?
Para las epilepsias focales, se recomiendan la lamotrigina y el levetiracetam como terapia inicial porque tienen un menor potencial de interacción y una mejor tolerabilidad. Sin embargo, no existen diferencias significativas en la eficacia en comparación con la oxcarbazepina, el acetato de eslicarbazepina, la lacosamida y la zonisamida. Las epilepsias generalizadas se tratan con ácido valproico según las directrices. Como alternativa, se puede utilizar lamotrigina, levetiracetam (como complemento), perampanel y topiramato [1].
Aún no hay pruebas de que una combinación sea superior a la otra. Por cierto, esto también se demostró con respecto al perampanel (Fig. 2) . Una excepción es el dúo lamotrigina y valporato. Sin embargo, existen pocas pruebas de que las combinaciones de agentes con el mismo mecanismo de acción sean menos eficaces que las que tienen mecanismos de acción diferentes [7]. Si se combinan anticonvulsivos, debe prestarse atención a los potenciales de interacción farmacocinética y farmacodinámica. El levetiracetam es especialmente adecuado como sustancia de partida, ya que puede combinarse con todos los anticonvulsivos aprobados. Además de la situación individual del paciente (deseos del paciente, comorbilidades, medicación conjunta, etc.), la situación convulsiva y los posibles efectos secundarios son decisivos en la elección de la terapia [1].
Evite cambiar de fabricante
La presión de los costes en el sistema sanitario obliga a menudo a recurrir a genéricos más baratos. Sin embargo, deben tenerse en cuenta las diferencias en la biodisponibilidad de los preparados. La biodisponibilidad de un medicamento genérico puede estar entre un 25% por encima y un 20% por debajo de la del original. Si el paciente cambia entre dos genéricos, existe el riesgo de que este valor se supere o se rebaje. Para evitarlo, el cambio debe prepararse en un análisis cuidadoso y el paciente debe ser informado de los posibles riesgos. En cualquier caso, es inadmisible poner en peligro la libertad de embargos por motivos económicos [1].
Fuente: Conferencia anual sobre epilepsia 2019, Basilea
Literatura:
- Elger CE, et al: Directriz S1. Primer ataque epiléptico y epilepsias en la edad adulta. 2017. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-041.html, último acceso el 28.05.19.
- Lawn N, et al: ¿Es epilepsia la primera crisis – y cuándo? Epilepsia 2015; 56(9): 1425-1431.
- Perucca P, Gilliam FG: Efectos adversos de los fármacos antiepilépticos. Lancet Neurol 2012; 11(9): 792-802.
- Thiele EA, et al: Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 391(10125): 1085-1096.
- DevinskyO, Cross JH, Wright S: Ensayo del cannabidiol para las crisis resistentes a los fármacos en el síndrome de Dravet. N Engl J Med 2017; 377(7): 699-700.
- Villanueva V, et al: Perampanel en uso clínico rutinario en epilepsia generalizada idiopática: El estudio GENERAL de 12 meses. Epilepsia 2018; 59(9): 1740-1752.
- Margolis JM, et al: Eficacia de la terapia combinada de fármacos antiepilépticos para las crisis de inicio parcial basada en mecanismos de acción. JAMA Neurol 2014; 71(8): 985-993.
- Mølgaard-Nielsen D, Hviid A: Los fármacos antiepilépticos de nueva generación y el riesgo de defectos congénitos graves. JAMA 2011; 1996-2002.
- Tomson T, et al: Riesgo comparativo de malformaciones congénitas mayores con ocho fármacos antiepilépticos diferentes: un estudio prospectivo de cohortes del registro EURAP. Lancet Neurol 2018; 17(6): 530-538.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2019; 17(4): 26-27 (publicado el 20/6/19, antes de impresión).
