Aggiornare la terapia del diabete di tipo 2: quali sono i cambiamenti più importanti?

Qual è il vantaggio dei nuovi farmaci nelle classi di sostanze degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti del recettore GLP-1 (RA)? Quali sono i pazienti che traggono i maggiori benefici e in quali casi sono indicati gli inibitori della DPP-4 o la metformina? Sulla base degli attuali dati degli studi clinici, lo SGED raccomanda un adeguamento della strategia di trattamento e l’implementazione di una terapia multifattoriale personalizzata.

La prevalenza del diabete aumenta con l’età ed è più alta nella fascia di età superiore ai 65 anni. Secondo l’International Diabetes Foundation (IDF), nel 2030 ci saranno circa 438 milioni di persone con diabete in tutto il mondo (7,8% della popolazione adulta) [1]. Nel 90% dei casi si tratta di diabete di tipo 2. Il numero di casi non segnalati è elevato: “Circa il 30-40% non viene diagnosticato in Europa e nel mondo”, afferma il Prof. Lehmann. La diagnosi precoce e il trattamento adeguato possono ridurre il rischio di malattie secondarie. Tra l’altro, il diabete è associato a un aumento del rischio di complicazioni cardiovascolari. Come dimostrano i risultati di diversi studi, il rischio di infarto è molto più alto nelle persone con diabete rispetto alla popolazione generale [2,3]. Le sequele cardiovascolari del diabete sono associate ad un rischio di mortalità più elevato – “Il 75% di tutti i pazienti con diabete di tipo 2 muore per una causa cardiovascolare”, afferma il Prof. Lehmann. Per quanto riguarda i fattori di influenza coinvolti, il livello di HbA1c mostra una chiara associazione con gli eventi cardiovascolari (infarto miocardico, apoplessia, PAVK, insufficienza cardiaca); più basso è il livello di HbA1c, minore è il rischio [4]. Un obiettivo di HbA1c del 6-7% aiuta a prevenire le complicanze microvascolari e macrovascolari, spiega il relatore.

Gli inibitori SGLT-2 e il GLP-1-RA offrono molti vantaggi.

In Svizzera, oggi esistono otto diverse classi di farmaci per il diabete e sei classi di insuline. La Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED) [5] è giunta alla conclusione che il regime terapeutico valido dal 2016 deve essere rivisto in modo da dare maggior peso agli inibitori SGLT-2 e al GLP-1-RA. “Vogliamo uno schema semplice basato sulle principali caratteristiche cliniche e sui desideri dei pazienti”, riassume il Prof. Lehmann. Uno sguardo agli studi condotti nel periodo 1993-2014 mostra che molte cose sono cambiate. GLP-1-RA (studio LEADER) [6] e gli inibitori SGLT-2 (studio EMPA-REG) [7] hanno ottenuto riduzioni delle complicanze microvascolari e macrovascolari e dei tassi di mortalità. (Tab. 1). Nuovi dati di sperimentazione sull’inibitore SGLT-2 dapagliflozin sono stati presentati alle Sessioni Scientifiche 2018 dell’American Heart Association a Chicago: Lo studio DECLARE-TIMI 58 (n=17160) ha confrontato dapagliflozin con placebo per un periodo di cinque anni per gli effetti sugli esiti cardiovascolari (endpoint primari: Ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca e morte per cause cardiovascolari). Dapagliflozin ^(Forxiga®) ha dimostrato di ridurre significativamente la mortalità e i tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nelle persone con diabete di tipo 2 [8]. Tra i GLP-1 RA, liraglutide ^Victoza® o semaglutide Ozempic®, approvato in Svizzera da luglio 2018, hanno mostrato gli effetti più positivi [9]. Gli inibitori della DPP-4 sono sicuri, ma non hanno alcun beneficio cardiovascolare dimostrato, ha detto il relatore.

Oltre alla riduzione delle complicanze cardiovascolari, secondo lo SGED, altri criteri sono di particolare rilevanza per quanto riguarda l’indicazione. Le seguenti quattro priorità sono state identificate come rilevanti per il processo decisionale:
a) Riduzione delle complicanze cardiovascolari
b) Riduzione dell’insufficienza renale
c) riduzione del rischio di ipoglicemia
d) Applicazione

Come già detto, gli inibitori del GLP-1-RA e del SGLT-2 hanno dimostrato di essere i più efficaci nel ridurre i rischi cardiovascolari. Nei casi di funzionalità renale compromessa, lo SGED raccomanda la prescrizione di inibitori della DPP-4 o di GLP-1-RA. Se l’obiettivo è quello di ridurre il rischio di ipoglicemia, si possono utilizzare la metformina o gli inibitori della DPP-4. In termini di riduzione del peso, i GLP-1-RA funzionano meglio degli inibitori SGLT-2, anche se, a differenza delle sulfoniluree, anche la metformina sembra avere un effetto benefico sul controllo del peso. Se il fattore costo ha la priorità, si possono utilizzare le sulfoniluree e la metformina. In Svizzera, la pressione sui costi di solito non è il criterio decisionale, per cui si possono prendere in considerazione altri criteri di trattamento, ha detto il relatore.

Il numero di farmaci considerati nelle nuove raccomandazioni SGED si riduce quindi ai seguenti quattro: metformina, inibitori SGLT-2, GLP-1-RA e inibitori DPP-4.

Tra gli inibitori SGLT-2, empaglifozin e ^Forxiga® (dapagliflozin) hanno attualmente la migliore base di prove. Tra i GLP-1 RA, ^Victoza® (una volta al giorno) e ^Ozempic® (una volta alla settimana) hanno ottenuto i risultati migliori e tra gli inibitori DPP-4, sitagliptin ha ottenuto i risultati migliori. Tra le insuline, Degludec (Tresiba®) ha le prove migliori, ha detto il relatore. Le raccomandazioni riviste non includono più i farmaci con una quota di mercato di <5%: Glitazoni (controindicati nell’insufficienza cardiaca), inibitori dell’α-glucosidasi (flatulenza come effetto collaterale), glinidi (devono essere applicati più volte al giorno).

Le quattro domande guida cliniche delle raccomandazioni SGED dell’edizione 2016 sono state adottate nella versione rivista: 1. C’è una carenza di insulina? 2. funzione renale: eGFR <30 ml/min? 3. presenza di una malattia cardiovascolare? 4. insufficienza cardiaca sì/no?

1. Carenza di insulina: se c’è una carenza di insulina, il trattamento è con l’insulina basale; le migliori evidenze esistono per ^Tresiba®, approvato in Svizzera dal 2013 – è l’unica insulina che è stata testata in uno studio di non inferiorità con l’insulina glargine per quanto riguarda l’esito cardiovascolare (studio DEVOTE) [10]. Successivamente, si deve somministrare ^Ryzodeg® (combinazione di ^Tresiba® e ^NovoRapid®) o un sistema di mini-bolo (insulina basale e GLP-1-RA), ad esempio sotto forma di ^Xultophy®. Se il paziente viene ricompensato e la diagnosi di diabete di tipo 2 non è completamente certa, si può ricontrollare in seguito, spiega il relatore.
2. Funzionalità renale compromessa: Per quanto riguarda la funzionalità renale (eGFR <30 ml/min), sono indicati gli inibitori della DPP-4 o il GLP-1-RA; se non si raggiungono i livelli target, passare all’insulina basale. Nel gruppo eGFR 30-60 ml/min (25% di tutti i pazienti con diabete), la nefroprotezione può essere raggiunta con gli inibitori SGLT-2 e GLP-1-RA. In caso di compromissione della funzione renale, la metformina deve essere ridotta e deve essere assunta a un tasso di filtrazione glomerulare stimato eGFR <30 ml/min non deve più essere utilizzato. Se i valori della funzione renale sono nell’intervallo eGFR 30-45 ml/min, il dosaggio di metformina deve essere ridotto della metà. Ad eccezione di linagliptin, la maggior parte degli inibitori della DPP-4 deve essere ridotta. Se i valori target non vengono raggiunti, il paziente passa a un’insulina con il minor rischio possibile di ipoglicemia (nuove insuline a lunga durata d’azione come ^Tresiba®). Gli inibitori SGLT-2 non sono più efficaci nel ridurre l’HbA1c al di sotto di 45 ml/min, che corrisponde al limite inferiore per l’uso di questa classe di sostanze definito nel compendio.
3. Malattia cardiovascolare: in presenza di malattia cardiovascolare, gli inibitori SGLT-2 e GLP-1-RA sono preferibili in aggiunta alla metformina. Le prove migliori sono per empagliflozin ^(Jardiance®) per gli inibitori SGLT-2 e liraglutide ^(Victoza® semaglutide) per GLP-1 RA. Per l’IMC >28, si deve utilizzare il GLP-1 RA. Se non ci sono malattie cardiovascolari, si possono utilizzare anche gli inibitori della DPP-4. Il relatore ha sottolineato che la malattia arteriosa periferica (PAVD) è una malattia cardiovascolare che spesso non viene diagnosticata correttamente. “Circa il 25% di tutti i pazienti ha una malattia cardiovascolare sintomatica e circa il 50% ha una malattia asintomatica”, ha detto.
4. Insufficienza cardiaca: in presenza di insufficienza cardiaca, gli inibitori SGLT-2 sono chiaramente preferibili, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia già un’insufficienza cardiaca o che si tratti di un trattamento preventivo. Secondo il relatore, ci sono studi che dimostrano che la cardiomiopatia associata al diabete può essere rilevata in più di due terzi dei pazienti diabetici senza insufficienza cardiaca. Il 25% di tutti i pazienti con diabete senza insufficienza cardiaca nota presenta un’insufficienza cardiaca all’ecografia cardiaca, due terzi dei quali hanno un’insufficienza cardiaca diastolica.

Conclusione

“I nuovi farmaci hanno dimostrato che le complicanze microvascolari, soprattutto quelle renali, sono state ridotte, ma anche quelle macrovascolari e l’insufficienza cardiaca sono state influenzate in modo molto positivo”, riassume il Prof. Lehmann.   Alla luce delle ultime scoperte scientifiche, ci si chiede se non sia possibile limitarsi alle due classi di farmaci GLP-1-RA e SGLT-2 inibitori, se non è presente un deficit di insulina. L’ADA-EASD 2018 suggerisce di limitarsi agli inibitori GLP-1-RA e SGLT-2, guidati dalle seguenti due domande guida: Il paziente ha una malattia cardiovascolare? 2. il paziente ha una malattia renale cronica? Se si tratta della prima ipotesi, si devono preferire i GLP-1 RA (alternativa: inibitori SGLT-2). In quest’ultimo caso, gli inibitori SGLT-2 dovrebbero essere la prima scelta (alternativa: GLP-1-RA).

In contraddizione con lo stato attuale delle conoscenze, la quota di mercato degli inibitori GLP-1-RA e SGLT-2 è bassa. In questo contesto, la rimozione delle barriere tra i medici è un problema; le strategie terapeutiche che non sono più al passo con i tempi dovrebbero essere riviste e adattate. Inoltre, l’assunzione dei costi dei nuovi farmaci per il diabete da parte delle compagnie di assicurazione sanitaria non è ancora garantita in Svizzera.  

Secondo lo SGED, oltre agli inibitori SGLT-2 e al GLP-1-RA, possono essere utilizzati anche la metformina e gli inibitori DPP-4, per cui la decisione sulla preparazione appropriata deve essere individualizzata (con riferimento ai criteri decisionali menzionati nelle raccomandazioni dello SGED). La terapia personalizzata e multifattoriale ha dimostrato di essere la più promettente (Panoramica 1). Il coinvolgimento dei pazienti nella determinazione della strategia terapeutica dovrebbe essere un principio importante della terapia.

Uno studio danese conferma che la diagnosi precoce e il trattamento adeguato riducono il rischio di mortalità delle persone con diabete. Di conseguenza, i pazienti con terapia personalizzata e multifattoriale hanno un’aspettativa di vita paragonabile a quella delle persone senza diabete [11,12].

 
Fonte: Aggiornamento FOMF sul diabete, 15-17 novembre 2018, Zurigo
 
Letteratura:

1. Fondazione Internazionale del Diabete (IDF): Atlante del diabete 2009,^4a edizione, www.diabetesatlas.org/resources/previous-editions.html, ultimo accesso 05.01.2019.
2. Gregg EW, et al: Cambiamenti nelle complicanze legate al diabete negli Stati Uniti, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370(16): 1514-1523.
3. Haffner SM, et al: Mortalità per malattia coronarica nei soggetti con diabete di tipo 2 e nei soggetti non diabetici con e senza infarto miocardico precedente. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-334.
4. Stratton IM, et al: Associazione della glicemia con le complicanze macrovascolari e microvascolari del diabete di tipo 2 (UKPDS 35): studio prospettico osservazionale. BMJ 2000; 321(7258): 405-412.
5. Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED), www.sgedssed.ch, ultimo accesso 05.01.2019.
6. Marso SP, et al: Studio LEADER: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
7. Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
8. Wiviott SD: Dapaglifozin e gli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa 1812389 [Epub ahead of print].
9. Swissmedic, www.swissmedic.ch, ultimo accesso 05.01.2019.
10. Marso SP, et al: Gruppo di studio DEVOTE. Efficacia e sicurezza di degludec rispetto a glargine nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2017; 377: 723-732.
11. Griffin SJ, et al: Effetto della terapia intensiva multifattoriale precoce sugli esiti cardiovascolari a 5 anni nei soggetti con diabete di tipo 2 rilevati dallo screening (ADDITION-Europe): uno studio cluster-randomizzato. Lancet 2011; 378: 156-167.
12. Carstensen B, et al.: Il Registro Nazionale Danese del Diabete: tendenze di incidenza, prevalenza e mortalità. Diabetologia 2008; 51: 2187-2196.

PRATICA GP 2019; 14(1): 38-40