Alleviare i sintomi attraverso l’inibizione mirata delle vie di segnalazione dell’infiammazione.

Gli anticorpi monoclonali sono terapie di sistema che bloccano citochine o recettori specifici e possono quindi influenzare selettivamente le singole cascate di attivazione del sistema immunitario. Sia dupilumab che tralokinmab – i due biologici attualmente approvati nell’area di indicazione della dermatite atopica – sono caratterizzati da un ottimo profilo beneficio-rischio. Altri candidati farmaci sono in parte in fasi avanzate di test clinici.

Dupilumab è il pioniere tra i biologici nell’area di indicazione della dermatite atopica e ha come bersaglio specifico la subunità comune IL-4Rα dei recettori IL-4 di tipo 1 e di tipo 2. Pertanto, questo anticorpo monoclonale blocca non solo l’interleuchina (IL)-4, ma anche l’IL-13 [1]. Con l’approvazione del mercato di tralokinumab in Svizzera lo scorso anno, è stata raggiunta un’altra pietra miliare. Tralokinumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano che neutralizza in modo specifico l’IL-13. Entrambi gli agenti vengono somministrati per via sottocutanea, non è necessario un monitoraggio specifico della terapia.

Dupilumab e tralokinumab: eccellente profilo beneficio-rischio

In Svizzera, dupilumab ^(Dupixent®) è stato approvato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti dal 2019 [2]. Nel novembre 2020, è stata concessa l’approvazione di Swissmedic per gli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni, e dal giugno 2022 dupilumab può essere utilizzato per i bambini a partire dai 6 anni [2]. I principali studi pivotali su dupilumab negli adulti sono stati SOLO 1 e 2 (monoterapia con assistenza di base concomitante), e CHRONOS (terapia di combinazione con TCS concomitante) e CAFÉ (terapia di combinazione con TCS concomitante in pazienti con esperienza di ciclosporina) [3–5]. L’approvazione di dupilumab per gli adolescenti si basa sui dati clinici del programma LIBERTY AD. In tutti gli studi, è stata dimostrata una risposta EASI-75 significativamente superiore alla settimana 16 nel confronto con il placebo.

Tralokinumab ^(Adtralza®) ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nel giugno 2022 per i pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. A differenza di dupilumab, tralokinumab non si lega al recettore ma alla parte solubile di IL-13. Legandosi a questa citochina, impedisce l’interazione con il recettore IL-13Rα1 [6,7]. In tutti e tre gli studi pivotali di fase III su pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, gli endpoint primari sono stati raggiunti [8]. Mentre in ECZTRA 1 e 2 tralokinumab è stato studiato come monoterapia, in ECZTRA 3 il biologico ha dimostrato di essere un’opzione di trattamento efficace anche in combinazione con gli steroidi topici (TCS) [9–11].

A parte le reazioni locali nel sito di iniezione e i cambiamenti infiammatori nell’occhio, la terapia con dupilumab non presenta quasi alcun rischio di effetti collaterali. Nello studio CHRONOS di 52 settimane, la congiuntivite indotta da dupilumab è stata trattata con successo con farmaci topici. Per le manifestazioni lievi, era sufficiente un collirio all’acido ialuronico; per le manifestazioni più gravi, si usava un collirio al fluorometolone 0,1% o un unguento oculare al tacrolimus 0,03% [13]. Tralokinumab ha anche un profilo di sicurezza favorevole. Negli studi clinici, la congiuntivite si è verificata con una frequenza leggermente inferiore rispetto a dupilumab. Gli effetti collaterali più comuni del tralokinumab sono le infezioni del tratto respiratorio superiore/coliche e le reazioni al sito di iniezione [14].

Rimane eccitante: più biologici mostrano un potenziale terapeutico

A differenza di tralokinumab, questo anticorpo monoclonale impedisce il legame del complesso di segnalazione del recettore IL-13R-α1 e dell’eterodimero IL-4R-α, ma non il legame dell’IL-13 al “recettore decoy IL-13R-α2”, che può assorbire l’eccesso di IL-13 [18,19]. In uno studio di fase IIb di ricerca della dose, lebrikizumab ha migliorato rapidamente la sintomatologia in modo dose-dipendente (ad esempio, EASI-50, EASI-75, punteggi del prurito) in un confronto con placebo [20]. Il profilo degli effetti collaterali è stato favorevole e la tollerabilità è stata generalmente buona. Gli studi di fase III stanno studiando l’efficacia e la sicurezza di lebrikizumab come monoterapia (ADvocate 1 e 2) e in combinazione con TCS (ADhere) [21].

Il nemolizumab è un altro biologico in fase avanzata di ricerca clinica. Questo anticorpo monoclonale umanizzato blocca la subunità α del recettore IL-31. Anche l’IL-31 è sovraespressa nell’AD ed è stata implicata nello sviluppo del prurito, dell’infiammazione e del danno alla barriera cutanea. Negli studi precedenti, il nemolizumab è stato particolarmente convincente con il suo forte sollievo dal prurito [22].

Il tezepelumab, un anticorpo anti-TSLP, è un altro approccio terapeutico in fase di esplorazione. La TSLP (linfoproteina stromale timica) è una citochina derivata dalle cellule epiteliali, prodotta in risposta a stimoli proinfiammatori e aumenta nella dermatite atopica nella pelle lesionata [23]. Il TSLP è particolarmente associato al prurito nell’AD [24,25]. L’effetto collaterale più comune legato al trattamento è stato l’eritema nel sito di iniezione.

Risultati promettenti sono disponibili anche per un anticorpo anti Ox-40. Ox-40 è un recettore costimolatorio sulle cellule T attivate [23]. L’anticorpo inibisce le cellule che esprimono Ox-40 (cellule T CD4+, CD8+, TH1, TH2, TH17 e cellule T reg). È stato dimostrato che i pazienti con AD hanno un numero maggiore di cellule dendritiche con espressione del ligando Ox40 rispetto ai pazienti sani e che Ox40 era più abbondante nelle lesioni eczematose [26]. In uno studio di fase IIa, la somministrazione dell’anticorpo anti Ox-40 a intervalli di 4 settimane ha portato a miglioramenti clinici significativi [12].

Letteratura:

1. Jappe U, et al.: Allergologie, Vol. 44, No. 1/202: 54-80 , https://dgaki.de/wp-content/uploads/2021/02/Allergologie_2021_44_1_54-80.pdf,(ultimo accesso 11.01.2023).
2. Informazioni sul soggetto, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 06.01.2023)
3. Simpson EL, et al: N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
4. Blauvelt A, et al: The Lancet 2017;389(10086), 2287-2303.
5. de Bruin-Weller M, et al: Br J Dermatol 2018; 178(5): 1083-1101.
6. Schmid-Grendelmeier P: Dermatologie Praxis 2021; 31(4): 10-14.
7. Wollenberg A, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
8. Petronelli M: Dermatology Times, 16 dicembre 2019,
   www.dermatologytimes.com,(ultimo accesso 06.01.2023)
9. Simpson E et al: presentato all’AAD VMX, 12-14 giugno e on-demand, 2020, Stati Uniti.
10. Wollenberg A, et al: Br J Dermatol. 2021; 184(3): 437-449.
11. Silverberg JI, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 450-463.
12. Guttman-Yassky E, et al: J Allergy Clin Immunol 2019; 144(2): 482-493.e487.
13. Wollenberg A, et al: J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Sep-Oct; 6(5): 1778-1780.e1.
14. Agenzia Europea dei Medicinali, Tralokinumab, Informazioni sul prodotto, https://ec.europa.eu/health, ultimo accesso 06.01.2023)
15. “Dermatite atopica, quali sono le novità?”, Univ.-Prof. Dr. Paul-Gunther Sator, DermAlpin Salzburg, 30.10.2021.
16. Akdis CA, et al: Allergy 2020; 75(7): 1582-1605.
17. Nguyen JK, et al: Arch Dermatol Res 2020; 312(2): 81-92
18. Guttman-Yassky E, et al: JAMA Dermatol 2020; 156(4): 411-420.
19. Moyle M, et al: Exp Dermatol 2019; 28(7): 756-768.
20. Loh TY, et al: J Asthma Allergy 2020; 13: 109-114.
21. Bader K: Dermatology Times, 9 novembre 2022,
    www.dermatologytimes.com/view/eli-lilly-submits-bla-for-lebrikizumab-ad-treatment,(ultimo accesso 06.01.2023)
22. Ruzicka T, et al: N Engl J Med 2017; 376: 826-835.
23. Quint T, Bangert C: hautnah 2021; 20: 37-44.
24. Ziegler SF, et al: Adv Pharmacol 2013; 66: 129-155.
25. Shikotra A, et al: J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 104-111.e1-9.
26. Suga H, Sato S: Immunol Med 2019; 42(2): 84-93.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(1): 26–27