Gli studi preclinici dimostrano che le cellule Sternberg-Reed, caratteristiche del linfoma di Hodgkin classico, utilizzano la via di segnalazione PD-1 per eludere l’immunodetenzione. Pertanto, gli inibitori del checkpoint immunitario come nivolumab, che si lega al recettore PD-1, potrebbero essere efficaci in questo caso. I risultati preliminari dello studio di fase Ib CheckMate 039 sono promettenti.
(ag) Legandosi al recettore PD-1 sulle cellule T attivate, nivolumab impedisce ai ligandi naturali come PD-L1 e PD-L2 di interagire con il recettore. Questi ligandi sono spesso sovraespressi nel linfoma di Hodgkin e sono responsabili della limitazione dell’attivazione delle cellule T e della proliferazione. Il Nivolumab impedisce tali processi e stimola quindi il sistema immunitario nella lotta contro le cellule tumorali. La sostanza ha dimostrato finora un’efficacia clinica in vari tumori solidi.
Aggiornamento a CheckMate 039
I risultati preliminari di uno studio che ha coinvolto 23 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario sono stati presentati sia al Congresso ASH 2014 [1] che al New England Journal of Medicine [2]. Queste sono le prime analisi pubblicate su un anticorpo PD-1 nel trattamento del linfoma di Hodgkin classico. L’ipotesi era che il nivolumab aumentasse l’attività antitumorale, a volte anche nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto brentuximab vedotin. La dose era di 3 mg/kgKG ogni due settimane fino a progressione confermata o tossicità insostenibile.
La coorte di pazienti pretrattati in modo intensivo (n=23) proveniva dallo studio di fase Ib CheckMate 039, ancora in corso, che sta studiando nivolumab nei pazienti con malattie ematologiche maligne recidivate o refrattarie. I dati sul linfoma non-Hodgkin e sul mieloma multiplo sono stati discussi separatamente al congresso. Anche in questo caso, i primi risultati hanno mostrato un’efficacia promettente [3].
Risposta elevata
L’endpoint secondario di efficacia ha misurato quanto segue nei 23 pazienti con linfoma di Hodgkin: Il tasso di risposta globale obiettiva (ORR) è stato dell’87% (n=20). Quattro pazienti hanno ottenuto una risposta completa, 16 una risposta parziale. Nelle altre tre persone (13%), la malattia era stabile. Nell’intero gruppo c’erano 18 casi con precedente terapia con brentuximab. In questo caso, l’ORR ha raggiunto l’89% – un paziente ha avuto una risposta completa. La sopravvivenza libera da progressione è stata dell’86% dopo 24 settimane.
Per quanto riguarda l’endpoint primario, la sicurezza, gli eventi avversi associati al farmaco si sono verificati nel 78% dei pazienti, con quasi un quarto che ha sperimentato tossicità di grado 3. Complessivamente, l’eruzione cutanea (22%), la diminuzione della conta piastrinica (17%) e la diarrea, la nausea, il prurito, l’affaticamento e la febbre (13% ciascuno) sono stati i più comuni. Gli effetti collaterali più gravi comprendevano, ad esempio, la sindrome mielodisplastica e la pancreatite.
In sintesi, il blocco di PD-1 con nivolumab è tollerabile nella coorte studiata. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza rispetto agli studi precedenti. Per i pazienti con linfoma di Hodgkin pretrattati, gli alti tassi di risposta sono molto incoraggianti. Indicano che l’approccio immuno-oncologico ha un grande potenziale anche in questo caso.
Il percorso PD-1 sembra essere di importanza critica nel linfoma di Hodgkin e sembra che ci sia sensibilità al blocco di PD-1. L’FDA ha concesso a nivolumab la designazione breakthrough nel 2014 per il trattamento del linfoma di Hodgkin in cui il trapianto autologo di cellule staminali e il brentuximab hanno fallito. È in preparazione un ampio studio di fase II con diversi Paesi partecipanti.
Letteratura:
- Armand P, et al: Nivolumab nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario – Risultati preliminari di sicurezza, efficacia e biomarcatori di uno studio di Fase I. ASH 2014 Abstract #289.
- Ansell SM, et al: Blocco di PD-1 con Nivolumab nel linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario. NEJM 6 dicembre 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087.
- Lesokhin AM, et al: Risultati preliminari di uno studio di fase I di Nivolumab (BMS-936558) in pazienti con neoplasie linfoidi recidivate o refrattarie. ASH 2014 Abstract #291.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(1): 3
