La disfunzione tiroidea manifesta è considerata un fattore di rischio consolidato per le malattie cardiovascolari gravi. Al contrario, la situazione è rimasta poco chiara nel caso di disfunzioni lievi. Una valutazione sistematica di 32 studi con 1,3 milioni di partecipanti porta ora chiarezza: anche lievi deviazioni della funzione tiroidea possono aumentare il rischio di gravi malattie cardiovascolari.
Gli ormoni tiroidei sono importanti regolatori della crescita, della differenziazione e dell’omeostasi energetica integrativa. Orchestrano il compromesso tra le richieste, spesso contrastanti, di approvvigionamento energetico e di substrato, l’ontogenesi, la termoregolazione e le risposte di lotta e fuga. Come mediatori lenti del carico allostatico, rappresentano il quarto livello di risposta allo stress dopo i sistemi nervosi sensomotorio e autonomo, il rilascio di catecolamine e la secrezione di glucocorticoidi. Non sorprende quindi che il loro ruolo di commutatori tra funzioni anaboliche e cataboliche includa anche il sistema cardiovascolare.
Fattori di rischio per le malattie del sistema cardiovascolare
Sono state identificate un totale di 32 pubblicazioni che hanno studiato una possibile associazione tra deviazioni minime della funzione tiroidea e importanti endpoint cardiovascolari. Diversi studi con ampie dimensioni del campione hanno rilevato che la diminuzione e/o l’aumento della concentrazione di TSH hanno predetto la mortalità cardiovascolare, la mortalità per tutte le cause o gli endpoint compositi MACE#. Due studi hanno persino descritto una correlazione positiva tra la concentrazione di TSH* nel range di riferimento e gli eventi cardiovascolari. Tuttavia, in diversi studi, anche con campioni di grandi dimensioni, non è stata trovata alcuna associazione tra la concentrazione di TSH e gli endpoint principali. Le meta-analisi hanno riscontrato un’associazione negativa tra la concentrazione di TSH e gli hazard ratio per gli eventi cardiovascolari, ma nessuna chiara associazione con il MACE.
* TSH = Ormone stimolante la tiroide
# MACE = eventi cardiovascolari avversi maggiori
La situazione era più chiara per la concentrazione di tiroxina libera (FT4). Sei studi con un’ampia dimensione di campione cumulativo hanno trovato un’associazione positiva significativa tra FT4 ed eventi cardiovascolari, compresi gli endpoint compositi, la mortalità e i defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) appropriati. In due studi, questa relazione era presente anche quando la concentrazione di FT4 era limitata all’intervallo di riferimento. Solo uno studio ha associato sia la diminuzione che l’aumento delle concentrazioni di FT4 agli eventi cardiovascolari; questo includeva soggetti che ricevevano una terapia sostitutiva con levotiroxina e potrebbe quindi essere dovuto a meccanismi fisiopatologici leggermente diversi. La meta-analisi ha trovato un’associazione positiva tra FT4 e MACE e una tendenza alla malattia cardiovascolare.
La disparità tra questi risultati, con un forte modello predittivo monotonico per l’FT4 ma un’associazione molto meno chiara del TSH agli endpoint principali, può essere attribuita a diverse cause. Uno di questi potrebbe essere la notevole eterogeneità dei risultati negli studi inclusi, per cui i modelli a effetti casuali meno potenti hanno dovuto essere preferiti ai modelli a effetti fissi, soprattutto per l’associazione tra concentrazione di TSH e MACE. Un’altra spiegazione potrebbe essere una relazione a forma di U tra la concentrazione di TSH e il rischio di eventi cardiovascolari. Questa forma di interazione non lineare è stata riscontrata in quattro studi in cui sia la diminuzione che l’aumento del TSH prevedevano la mortalità. Gli studi con risultati negativi potrebbero aver perso questa complessa associazione a causa dell’uso di modelli statistici troppo semplici. Tuttavia, è confermato dalle meta-analisi che dimostrano che sia l’ipotiroidismo subclinico che l’ipertiroidismo predicono la mortalità cardiovascolare.
Due modelli diversi
L’evidenza clinica suggerisce una relazione monotona e inequivocabile tra la concentrazione di FT4 e le aritmie cardiache, che sembra essere uno dei mediatori più importanti degli endpoint cardiovascolari. La relazione tra i livelli di TSH e le aritmie cardiache, la mortalità e altri esiti è meno chiara ed è meglio spiegata da una relazione a forma di U, che forse riflette la sovrapposizione di due diversi scenari: un’aritmia tireogenica di tipo disomeostatico derivante dalla tireotossicosi primaria e una risposta allostatica con un aumento del set point del circuito di feedback.
Prevenzione e trattamento personalizzati
La nuova comprensione della doppia eziologia della connessione tireocardiaca ha importanti implicazioni terapeutiche. Innanzitutto, la soglia per il trattamento della tireotossicosi potrebbe essere modificata in futuro per includere l’ipertiroidismo subclinico (SH). Questa decisione potrebbe essere supportata dai risultati di una meta-analisi che mostra un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause del 24% nel SH. Tuttavia, i potenziali effetti positivi di una correzione più intensiva della tireotossicosi di basso grado devono essere soppesati rispetto ai rischi del trattamento con agenti tireostatici e della terapia definitiva. L’Associazione Europea della Tiroide raccomanda il trattamento dell’SH nelle persone di età pari o superiore a 65 anni e nelle persone più giovani con una malattia cardiovascolare concomitante.
Nel trattamento dell’ipotiroidismo, la situazione è meno complicata. In questo caso può essere vantaggioso se gli algoritmi di titolazione del dosaggio della levotiroxina si avvicinano all’obiettivo dal basso e impediscono alla concentrazione di T4 libero di entrare nella zona del quartile più alto dell’intervallo di riferimento. Questa considerazione vale anche per la profilassi secondaria del carcinoma tiroideo differenziato (DTC). Di conseguenza, le preoccupazioni cardiovascolari sono state prese in considerazione anche nelle linee guida più recenti, quando è stata eliminata la precedente raccomandazione di soppressione universale del TSH nei DTC a rischio basso e intermedio.
Fonte: Müller P, et al.: Perturbazioni minori dell’omeostasi tiroidea e principali endpoint cardiovascolari-Meccanismi fisiologici ed evidenze cliniche. Front Cardiovasc Med 2022; doi: 10.3389/fcvm.2022.942971.
CARDIOVASC 2022; 21(4): 38
