Anche un solo gene mutato aumenta il rischio

Nelle malattie autosomiche recessive, come la fibrosi cistica (FC), si tratta di ereditare due geni mutati. In precedenza si pensava che i livelli ^{di espressione} della CFTR* del 50% fossero sufficienti per il mantenimento della salute. Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che anche i portatori di un solo gene mutato hanno già un rischio maggiore di sviluppare manifestazioni della malattia.

* Regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica

Tuttavia, questi studi si sono concentrati su singoli aspetti e hanno incluso un numero relativamente piccolo di soggetti, nessun controllo e non hanno confrontato il rischio tra i portatori di FC e i malati di FC. Un team guidato dall’epidemiologo statunitense Dr Aaron C. Miller del College of Public Health dell’Università dell’Iowa ha ora condotto un ampio studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, che ha incluso 19.802 portatori di un gene CFTR mutato. Ogni portatore è stato confrontato con cinque controlli abbinati (n=99.010). Per la coorte FC, hanno identificato 23.557 pazienti con FC che sono stati assegnati a una coorte non FC di 117.762 soggetti (Tabella 1).

Lo scopo dello studio era quello di determinare se i portatori di FC sono a maggior rischio di una serie di sintomi o malattie associate alla FC. È stata studiata la prevalenza delle malattie comunemente associate alla FC in grandi popolazioni di portatori di FC. Il rischio di ciascuna malattia è stato confrontato anche tra i portatori di FC e i pazienti con FC. Tutte le 59 malattie associate alla FC erano più frequenti nei portatori di FC rispetto ai controlli, con un rischio significativamente aumentato per 57 (p<0,05). Questo non riguarda solo i quadri clinici la cui associazione con i portatori di FC era già nota in precedenza, come ad esempio. pancreatite, infertilità maschile o bronchiectasie, ma anche malattie per le quali non era stata precedentemente riportata un’associazione, tra cui il diabete di tipo 1 (OR 1,49); 95% CI 1,40-1,59), costipazione (OR 1,32; 95% CI 1,24-1,41), colelitiasi (OR 1,14; 95% CI 1,04-1,25), mancata crescita nei bambini (OR 2,78; 95% CI 2,28-3,41) e bassa statura (OR 2,41; 95% CI 1,60-3,64). Con l’aumento della probabilità relativa di una particolare malattia nei pazienti con FC, è aumentata anche la corrispondente probabilità relativa per i portatori (p<0,001).

La Figura 1 mostra la correlazione degli OR logici naturali stimati in tutte le condizioni tra i soggetti con FC e i pazienti con FC, ordinati in base agli OR tra i pazienti con FC. In generale, con l’aumentare della probabilità relativa di una particolare condizione per i pazienti con FC, aumentano anche le corrispondenti probabilità relative per i portatori di FC. Il coefficiente di correlazione di Pearson tra i log-OR naturali nelle coorti di portatori di FC e di portatori di FC è stato di 0,67 (p<0,001). Sia i portatori di FC che i pazienti con FC avevano una probabilità significativamente maggiore rispetto ai controlli di avere una sintomatologia multipla associata alla FC che interessava diversi sistemi di organi. Inoltre, sia nei portatori di FC che nei pazienti con FC, gli OR tendevano ad aumentare con il numero di malattie correlate alla FC e di sistemi di organi interessati.

I risultati suggeriscono che i portatori di FC hanno un rischio maggiore di sviluppare una serie di malattie legate alla FC in più sistemi di organi, scrivono gli autori. Questo rischio è stato osservato in una coorte di portatori di FC identificati attraverso il test genetico e in una coorte secondaria di madri di bambini con FC prima che il bambino nascesse con la FC. I portatori di FC hanno mostrato un fenotipo simile, anche se attenuato, rispetto agli individui con FC. I portatori di FC avevano una maggiore probabilità rispetto ai controlli di soffrire di più malattie legate alla FC. Nel complesso, secondo Miller et al. i risultati dello studio mettono in discussione l’ipotesi che i livelli di espressione CFTR associati allo stato di portatore di FC siano sufficienti a proteggere completamente i soggetti dalle condizioni legate alla FC.

Non c’è motivo di preoccuparsi nonostante gli OR elevati

Tuttavia, nonostante gli OR relativamente grandi, i ricercatori non vedono motivi di eccessiva preoccupazione. A tal fine, sottolineano la differenza tra rischio relativo e assoluto. Per esempio, in una condizione come la pancreatite cronica, il rischio relativo per i portatori è molto alto (OR 6,76; 95% CI 4,87-9,39), ma il rischio assoluto anche per i portatori di FC era basso nel loro campione (0,429 per 100). Per questo motivo, la grande maggioranza dei portatori di FC non svilupperà mai la pancreatite.

Vengono identificati sempre più portatori di FC. Secondo gli autori dello studio, sapere che i portatori sono a maggior rischio di malattie legate alla FC può aiutare i medici e i pazienti a scegliere approcci di screening e prevenzione più efficaci: Per esempio, sapere di essere portatori di FC può motivare e aiutare a evitare altri fattori di rischio di malattia, come il consumo eccessivo di alcol.

Inoltre, l’identificazione dei pazienti con patologie come la pancreatite che sono anche portatori di FC potrebbe un giorno avere un impatto sul trattamento. I farmaci più recenti sviluppati per trattare la fibrosi cistica correggendo i difetti della funzione CFTR possono aumentare il trasporto di Cl- e HCO3-. Per esempio, il potenziatore CFTR ivacaftor aumenta la probabilità di avere una CFTR di tipo selvatico, e il suo effetto sull’allele non mutante può essere sufficiente per attenuare o prevenire il fenotipo osservato nei portatori di FC.

La cattura dello studio, come Miller et al. è il numero relativamente piccolo di portatori di FC che è stato possibile identificare. Inoltre, i portatori identificati erano prevalentemente giovani, limitando la possibilità di studiare il rischio di modelli di malattia più comuni nelle popolazioni più anziane (ad esempio, osteoporosi, cirrosi). Inoltre, i dati non consentono di identificare mutazioni CFTR specifiche ed è possibile che i risultati non siano generalizzabili a tutti i portatori di FC. (Tuttavia, la maggior parte dei portatori di FC ha la mutazione F508del). Inoltre, i dati a disposizione dei ricercatori non consentivano un’analisi diretta dei fattori demografici (ad esempio, la razza) e i risultati dello studio statunitense potrebbero non essere trasferibili ad altri gruppi di popolazione, poiché tutti i soggetti avevano un’assicurazione sanitaria.

Tuttavia, gli autori ritengono che l’identificazione dei portatori di FC possa supportare la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di diverse malattie comuni e non comuni. Con l’aumento dello screening genetico, ritiene che potrebbe essere possibile applicare un approccio simile alle persone portatrici di altre malattie genetiche recessive.

Letteratura: